Nesiritide e scompenso cronico in fase di instabilità acuta. Dati di efficacy e di safety

Marianna Alacqua, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Nello scompenso cronico i livelli di peptide natriuretico endogeno sintetizzato e rilasciato vanno parallelamente alla gravità dello scompenso stesso. I peptidi natriuretici endogeni, nonostante l’ampio numero di azioni fisiologiche cardiache, renali, emodinamiche, antirimodellamento, citoprotettive ed endocrinologiche, non riescono a superare gli effetti avversi di attivazione neuroormonale che si verificano nello scompenso.
Nesiritide è un peptide natriuretico ricombinato, che ha alimentato la speranza che la sua somministrazione, aumentando l’attività natriuretica, potesse superare, nello scompenso, gli effetti fisiopatologici dell’attivazione neuroormonale.
Tale farmaco, dopo essere stato approvato ha avuto una rapida diffusione. Tuttavia, a seguito di due meta-analisi pubblicate nel 2005, è emersa la possibilità che tale farmaco possa peggiorare la funzionalità renale se non addirittura aumentare il rischio di mortalità a 30 giorni dalla sua somministrazione ^(1,2).
In conseguenza della pubblicazione di questi dati, l’utilizzo della nesiritide nel trattamento dello scompenso cronico in fase di instabilità acuta si è ridotto del 64%.
Inoltre, nel 2007, è stato pubblicato un ulteriore trial ⁽³⁾ al fine di valutare nesiritide in pazienti con preesistenti disfunzioni renali che smentisce i risultati precedenti.
Sulla base di tali premesse, sono stati esaminati in dettaglio gli studi ad oggi pubblicati per meglio comprendere l’efficacia e la sicurezza della nesiritide nel trattamento dello scompenso cronico in fase di instabilità acuta.

Rischio di peggioramento della funzionalità renale in pazienti con scompenso cronico in fase di instabilità acuta
(Sackner-Bernstein JD et al. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation 2005; 111: 1487-91) ⁽¹⁾

In questo studio gli autori hanno condotto una meta-analisi di trial clinici randomizzati, controllati, in doppio ceco, allo scopo di valutare se esiste con nesiritide un rischio potenziale di peggioramento della funzionalità renale in pazienti affetti da scompenso cronico in fase di instabilità acuta.
Il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come “un aumento dei livelli di creatinina serica >0,5 mg/dL”.
Il rischio di dialisi e della necessità di un intervento medico per il peggioramento della funzionalità renale è stato confrontato tra le terapie.
A tal fine sono stati selezionati 5 studi che includevano 1269 pazienti.
I risultati sono stati in sintesi i seguenti:

L’utilizzo di nesiritide a dosi approvate dall’FDA (≤ 0,03 µg/kg/min) aumenta significativamente il rischio di peggioramento della funzionalità renale rispetto al controllo con farmaci non inotropi (RR 1,52; IC 95% 1,16-2,0; p=0,003) o con qualsiasi altro farmaco, incluse terapie non inotrope ed inotrope (RR 1,54; IC 95% 1,19-1,98; p=0,006).
Anche basse dosi di nesiritide (≤ 0.015 µg/kg/min) aumentano in maniera significativa il rischio (p=0,012 e p=0,006 rispetto a controlli non inotropi ed inotropi, rispettivamente). Non risultano differenze tra le terapie nel ricorso alla dialisi.

Gli autori concludevano che nesiritide aumenta significativamente il rischio di peggioramento della funzionalità renale in pazienti affetti da scompenso cronico in fase di instabilità acuta.

Rischio di mortalità a breve termine dopo il trattamento con nesiritide nello scompenso cronico in fase di instabilità acuta
(Sackner-Bernstein JD et al. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 1900-5) ⁽²⁾

Gli autori di tale studio hanno condotto una meta-analisi di trial clinici allo scopo di valutare la sicurezza di nesiritide e quindi il rischio di mortalità, rispetto a farmaci non inotropi, principalmente diuretici e vasodilatatori.
A tal fine sono stati selezionati 3 trial che rispondevano a criteri di inclusione rappresentati da: studi randomizzati in doppio cieco di pazienti affetti da scompenso cronico in fase di instabilità acuta, terapia somministrata in singola infusione (≥ 6 ore), farmaci non inotropi e dati di mortalità a 30 giorni. Nei 3 trial, 485 pazienti ricevevano nesiritide, 377 la terapia di controllo.
I risultati sono stati in sintesi i seguenti:

Dai risultati di questo studio emergerebbe che la nesiritide rispetto ai controlli con farmaci non inotropi potrebbe essere associata ad un aumento di mortalità dopo trattamento dello scompenso cronico in fase di instabilità acuta. La possibilità dell’aumento di mortalità dovrebbe essere investigato con trial controllati su larga scala prima di utilizzare routinariamente la nesiritide.

Effetto della Nesiritide sulla funzionalità renale in pazienti affetti da scompenso cronico in fase di instabilità acuta e pre-esistenti disfunzioni renali
(Witteles RM et al. Impact of nesiritide on renal function in patients with acute decompensated heart failure and pre-existing renal dysfunction a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1835-40) ⁽³⁾

Per questo trial randomizzato, in doppio ceco, controllato con placebo, sono stati arruolati 75 pazienti affetti da scompenso cronico in fase di instabilità acuta e con pre-esistenti disfunzioni renali. I pazienti venivano assegnati random al trattamento con nesiritide (0,01 µg/kg/min con o senza 2 µg/kg in bolo) o con placebo (acqua al 5% di destrosio) per 48 ore in aggiunta al trattamento comunemente utilizzato.
Gli obiettivi ricercati erano l’aumento dei livelli di creatinina serica ≥20% ed una modifica dei livelli di creatinina allo scopo di valutare l’effetto della nesiritide sulla funzionalità renale in pazienti con pre-esistenti disfunzioni renali.
I risultati erano i seguenti:

Non si riscontravano differenze significative nell’incidenza dell’aumento di 20% di creatinina (23% vs 25%) o nella modifica dei valori di creatinina (-0,05 vs +0,05 mg/dl).
Non vi erano differenze negli end point secondari riguardo alla modifica del peso (-2,19 vs –1,58 kg), somministrazione di furosemide endovena (125 vs 107 mg), interruzione dell’infusione conseguente all’ipotensione (13% vs 6%) o mortalità/ricovero in ospedale a 30 giorni (33% vs 25%).

In questo studio la nesiritide non sembrerebbe avere alcun effetto sulla funzionalità renale in pazienti con scompenso cronico in fase di instabilità acuta.

Utilizzo di peptidi omeostatici. Un paradigma logico ma nella pratica clinica imperfetto?
(Silver MA, Yancy CW. Using homeostatic peptides in decompensated heart failure a reasonable paradigm but a flawed practice? J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1841-3) ⁽⁴⁾

In questo editoriale gli autori riassumono la controversa storia della nesiritide, introdotta sul mercato dopo trial clinici limitati che dimostravano una presunta sicurezza ed una modesta efficacia di tale farmaco nel trattamento dello scompenso cronico in fase di instabilità acuta.
Gli autori evidenziano inoltre le differenze esistenti tra le meta-analisi di trial clinici di Sackner-Bernstein JD ed il trial di Witteles RM. Infatti la popolazione selezionata in quest’ultimo trial risultava essere composta da anziani con frazione di eiezione preservata e minore tendenza ad avere episodi di instabilità acuta. Inoltre la somministrazione in bolo non veniva effettuata regolarmente. Per cui tali dati vengono definiti dagli autori interessanti ma sicuramente non definitivi vista comunque anche l’esiguità del campione.
Inoltre ritengono che si siano generate troppe aspettative a lungo termine nei riguardi della nesiritide, utilizzata ad alte dosi, per una patologia che è comunque progressiva ed irreversibile per cui è essenziale una rapida identificazione dello scompenso ed un precoce trattamento.

Conclusioni
Dall’analisi dei risultati degli studi di cui è stata fatta brevemente menzione, appare piuttosto evidente che non è ancora chiaro il ruolo della nesiritide nel trattamento dello scompenso cronico in fase di instabilità acuta né sono definitivi i risultati in merito a tale trattamento. E’ possibile comunque accogliere le riflessioni di Silver e coll. ⁽⁴⁾ per cui è necessario realizzare studi su vasta scala sul peptide natriuretico, ma anche conoscere e comprendere il ruolo di tali peptidi negli stadi iniziali utilizzandoli nel modo più fisiologico possibile. Non si dovrebbe ancora congedare il paradigma relativo al peptide natriuretico finchè non si realizzerà una adeguata pratica clinica.