(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
La fibrillazione atriale è una comune aritmia che colpisce circa lo 0.7% della popolazione generale (1). La sua prevalenza tende ad aumentare con l’età al punto che circa il 5% delle persone di età ≥ 65 anni ed il 10% degli ultraottantenni soffrono di tale patologia (2).
La fibrillazione atriale rappresenta la più comune causa di stroke cardioembolico e viene considerata un importante fattore di rischio per l’ischemia cerebrale in particolare nei pazienti anziani e nelle donne (3).
Poiché dunque il rischio di stroke aumenta con l’età, la sua prevenzione in pazienti anziani affetti da fibrillazione atriale rappresenta un aspetto chiave nella gestione di questo gruppo ad elevato rischio.
Ciononostante, a causa dell’incertezza relativa al rapporto rischio/beneficio del trattamento con warfarin, soprattutto in popolazioni ad elevato rischio, molti pazienti che necessitano di una terapia anticoagulante non ricevono il trattamento.
Sulla base di queste premesse, una recente revisione e metanalisi della Cochrane e un trial clinico randomizzato (RCT) forniscono nuovi dati nei confronti di tale questione.
Revisione Cochrane (4)
Nella revisione della Cochrane sono stati inclusi i dati relativi a 8 RCT per un totale di 9598 pazienti con fibrillazione atriale. Nello studio, il trattamento con warfarin è stato confrontato con una terapia antiaggregante piastrinica. In particolare, in 6 studi il confronto è stato effettuato con l’aspirina mentre un trial confrontava il farmaco anticoagulante con una duplice terapia a base di aspirina e clopidogrel. Le dosi di aspirina utilizzate variavano da 75 a 325 mg/die ed il valore minimo di INR per la terapia con warfarin è stato di 1.5. In 6 degli 8 studi inclusi nella revisione, almeno il 50% dei pazienti ha raggiunto i valori di INR desiderati.
Rispetto alla terapia antiaggregante, il trattamento con warfarin ha ridotto del 32% il rischio di tutti i tipi di stroke (P=0.0007), il che significa che rispetto alla terapia antiaggregante piastrinica, la somministrazione di warfarin consente di prevenire 13 stroke aggiuntivi su 1000 pazienti trattati per un anno. Inoltre, l’uso del warfarin ha ridotto di circa la metà il rischio di stroke ischemico rispetto al trattamento antiaggregante piastrinico.
Il warfarin non è risultato superiore alla terapia antiaggregante in termini di prevenzione di stroke invalidante o fatale o di morte da cause vascolari. Anche l’incidenza generale della mortalità è risultata simile tra i 2 trattamenti. Tuttavia, il warfarin ha ridotto del 31% il rischio di infarto del miocardio rispetto alla terapia antiaggregante (P = 0.06).
Durante i trial sono stati osservati 41 casi di emorragia intracranica e in particolare il warfarin ha aumentato il rischio emorragico del 98% rispetto al trattamento antiaggregante.
Studio BAFTA (5)
Obiettivo principale dello studio BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of The Aged) è stato quello di confrontare, in pazienti di età ≥ 75 anni, l’efficacia del warfarin rispetto all’aspirina nella prevenzione dello stroke.
Un totale di 973 pazienti con fibrillazione atriale e senza fattori di rischio per emorragie maggiori, afferenti a 260 medici di base in Inghilterra e Galles, sono stati randomizzati in aperto in modo da ricevere aspirina 75 mg/die o warfarin; il range di INR da ottenere era compreso tra 2 e 3. L’outcome primario dello studio era l’incidenza combinata di stroke, emorragia intracranica ed embolismo arterioso clinicamente significativo.
L’età media dei soggetti in studio era 81.5 anni, mentre il 20% dei partecipanti aveva almeno 85 anni di età. Il 12% dei partecipanti presentava un’anamnesi positiva per stroke o attacco ischemico transitorio e simili proporzioni di pazienti nei 2 gruppi di trattamento stavano ricevendo aspirina o warfarin all’inizio dello studio.
La durata media del follow-up è stata di 2.7 anni. Un terzo dei pazienti nel gruppo trattato con warfarin ha interrotto la terapia, mentre la restante parte dei pazienti ha mantenuto i valori di INR per i 2/3 del tempo. Una simile proporzione di pazienti tra i 2 gruppi ha riferito l’uso di farmaci antipertensivi o ipocolesterolemizzanti.
Rispetto all’aspirina, il warfarin ha ridotto del 52% l’incidenza dell’outcome primario combinato ed è risultato ugualmente efficace sia nei pazienti con età ≥ 85 anni che in quelli più giovani. Il farmaco è apparso più efficace anche quando sono state effettuate analisi per sottogruppi in funzione di sesso, storia precedente di stroke o rischio basale di stroke. Allo stesso tempo il warfarin non è apparso più efficace dell’aspirina nella prevenzione di eventi vascolari diversi dallo stroke o nei confronti della mortalità generale.
Sorprendentemente, il warfarin non ha evidenziato alcun incremento significativo nel rischio di emorragie maggiori rispetto all’aspirina. Tuttavia, gli intervalli di confidenza nei confronti di tali eventi erano molto ampi. Ciò suggerisce che coorti di pazienti più grandi o una maggiore aderenza alla terapia potrebbero determinare una differenza significativa tra i due trattamenti. I ricercatori hanno inoltre notato che il target di INR che si sono posti era inferiore a quello richiesto negli studi precedenti e ciò può essere stato il motivo per cui è stata osservata una minore incidenza di eventi emorragici tra i pazienti in trattamento con warfarin.
Commento
I principali fattori che aumentano il rischio di stroke in pazienti affetti da fibrillazione atriale includono (6):
Per contro, sesso femminile ed anamnesi di scompenso cardiaco o di coronaropatia non sono stati ancora collegati in maniera conclusiva ad un incremento del rischio di stroke.
La riduzione del rischio di stroke rappresenta pertanto uno dei più importanti obiettivi nella gestione dei pazienti affetti da fibrillazione atriale.
Nello studio BAFTA, l’incidenza annuale di stroke è stata del 3.3% contro il 9.9% di quella osservata in precedenti studi. In aggiunta, un recente trial su clopidogrel + aspirina verso warfarin per la prevenzione dello stroke tra i pazienti con fibrillazione atriale e almeno 1 altro fattore di rischio, ha evidenziato un’incidenza minore di eventi vascolari rispetto a quella attesa, con un’incidenza annuale di stroke pari al 3.93% nel braccio trattato con warfarin (7). Il trial è stato interrotto precocemente a causa dell’apparente superiorità del warfarin rispetto all’associazione aspirina + clopidogrel nei confronti degli outcome vascolari.
Le attuali linee guida raccomandano l’utilizzo di warfarin in dosi aggiustate in modo da ottenere un INR (international normalized ratio) compreso tra 2 e 3, valori utili a prevenire lo stroke tra i pazienti affetti da fibrillazione atriale e con anamnesi positiva per patologie cerebrovascolari, protesi della valvola cardiaca o stenosi della valvola mitralica (8).
La terapia con warfarin dovrebbe essere presa in considerazione anche nei pazienti di età ≥ 75 anni ed in quelli affetti da ipertensione, diabete, scompenso cardiaco o frazione di eiezione ventricolare sinistra <35%. Altri gruppi di pazienti possono invece essere trattati con aspirina.
Tuttavia, un importante problema da non sottovalutare consiste nel fatto che spesso i pazienti con fibrillazione atriale non ricevono il trattamento raccomandato.
In uno studio condotto su 405 soggetti affetti da fibrillazione atriale, solo il 51% di essi è stato dimesso dall’ospedale con una prescrizione di warfarin e meno della metà dei pazienti di età > 80 anni sono stati trattati col farmaco (9).
Almeno in parte, tale fenomeno può essere spiegato in conseguenza dei risultati ottenuti in precedenti revisioni di RCT nei quali gli effetti della terapia anticoagulante in pazienti con fibrillazione atriale venivano confrontati con il trattamento antiaggregante piastrinico.
Una metanalisi di 5 studi condotti su pazienti affetti da fibrillazione atriale non reumatica non ha infatti evidenziato alcun beneficio clinico della terapia con warfarin rispetto alla terapia antiaggregante piastrinica in termini di mortalità generale o da stroke (10). La riduzione del 32% nel rischio di stroke non fatale nei due gruppi di trattamento rasentava la significatività statistica, per divenire non significativo nel momento in cui veniva escluso dall’analisi un trial metodologicamente debole. Dalla revisione è emerso inoltre che il warfarin era associato ad un incremento non significativo del rischio (45%) di eventi emorragici maggiori rispetto alla terapia antiaggregante piastrinica.
Un’altra revisione, che ha limitato la sua metanalisi al confronto warfarin vs aspirina nei pazienti con fibrillazione atriale, ha evidenziato un più robusto effetto protettivo del warfarin nei confronti dello stroke, il quale ha dato risultati migliori anche nei confronti di tutti gli outcome cardiovascolari (11). Tuttavia, rispetto all’aspirina, il warfarin mostrava un incremento del rischio di emorragie maggiori.
Conclusioni
In definitiva, un’elevata aderenza alle linee guida può ridurre non soltanto l’incidenza dello stroke nella fibrillazione atriale ma anche il tasso di mortalità. I medici dovrebbero considerare tale possibilità nel momento in cui sottopongono a visita medica i pazienti affetti da fibrillazione atriale.
Bibliografia
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