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Antibiotici e rischi nel paziente cardiopatico

Dina Consolo, Pasquale Crea e Maria Antonietta Catania, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

Il seguente elaborato è frutto del lavoro eseguito da 2 studenti in Medicina e Chirurgia dell’Università di Messina, nell’ambito del Corso integrato di Farmacologia, tossicologia e medicina basata sulle evidenze, sotto la guida della Dott.ssa Maria Antonietta Catania.

Nella scelta dell’antibiotico più idoneo nei confronti del paziente cardiopatico è di importanza fondamentale valutare correttamente i possibili rischi associati all’assunzione del suddetto farmaco. Negli ultimi anni diversi studi hanno evidenziato una correlazione tra l’uso di alcuni farmaci e l’insorgenza di aritmie.
In particolare, spesso viene riscontrata un’alterazione nota come sindrome del QT lungo (LQTS), con la possibile improvvisa insorgenza di aritmie ventricolari pericolose (tipica è la torsione di punta) che si possono manifestare come episodi sincopali e nei casi più gravi possono causare morte improvvisa da arresto cardiaco.
La LQTS è la conseguenza di una disionia. La genesi del battito cardiaco consta di due fasi: l’ingresso di una corrente di SODIO nel cuore, che avvia il battito cardiaco e l’uscita di una corrente di POTASSIO, che riporta il cuore in condizioni di riposo. La LQTS, che può essere ereditaria o acquisita, si verifica quando vi sono alterazioni in queste correnti di ioni e, pertanto, il tempo richiesto alla componente elettrica del cuore per ritornare a riposo è maggiore del normale. L’abnorme durata di quest’ultima fase si presenta all’ECG con un prolungamento dell’intervallo QT: da ciò nasce il nome di Sindrome del QT Lungo [1].

All’ECG possono essere rilevati: intervallo QT prolungato e modificazioni della morfologia dell’onda T. L’intervallo QT deve essere corretto per la frequenza cardiaca alla quale è stato registrato l’elettrocardiogramma. Si definisce così il QTc (= QT corretto) che viene considerato normale nei soggetti di sesso maschile se è inferiore a 440 msec, mentre per una donna deve essere inferiore a 460 msec [2].
Esistono due varianti di LQTS ereditaria: la Sindrome di Romano-Ward e la Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen in cui ai difetti cardiaci si associa la presenza di sordità congenita [1]. La somministrazione di farmaci è invece una delle più frequenti forme di LQTS acquisita. Se sono ben noti i potenziali effetti avversi dei farmaci antiaritmici, come quelli della classe IA, IC e III, sul tratto QT, lo sono molto meno quelli di svariati farmaci prescritti per indicazioni non cardiache che prolungano l’intervallo QT in maniera altrettanto rilevante. In particolare la seguente trattazione porrà l’accento sul rapporto tra alcune famiglie di antibiotici, quali macrolidi e fluorochinoloni, e lo scatenarsi di aritmie potenzialmente fatali.
Da un punto di vista puramente farmacodinamico è importante mettere in evidenza come l’innescarsi della patologia del QT lungo si basi sul potenziale antagonismo dei suddetti antimicrobici nei confronti della IKr (un flusso, in uscita dalle cellule, di cariche positive [K+] nella fase 3 di ripolarizzazione cardiaca) . A causa delle differenze molecolari presenti, ogni antibiotico ha una intrinseca potenzialità aritmogena collegata alla modulazione della IKr. Ovviamente è proprio questo il primum movens della eterogeneità del rischio presente all’interno di ogni classe di farmaci [3].
Per dare però una valutazione effettiva del rischio, è necessario considerare anche la farmacocinetica delle molecole stesse. Sappiamo come la maggior parte dei farmaci sia metabolizzata a livello epatico ed escreta a livello renale. Risulta quindi evidente come alterazioni a questi due livelli, causate da patologie concomitanti, possano creare il substrato per un pericoloso aumento della concentrazione plasmatica del farmaco [4]. Per andare più nello specifico è importante anche valutare quale isoenzima del citocromo P450 va a essere impegnato nel processo di biotrasformazione epatica, di modo da poter mettere in evidenza possibili interazioni con altre sostanze. Questa poi risulta essere anche una seconda motivazione al diverso rischio legato a farmaci della stessa classe (antibiotici della stessa classe possono essere metabolizzati da diversi isoenzimi avendo quindi una probabilità potenzialmente diversa di causare effetti avversi [5]). Infine altre situazioni come età, squilibri elettrolitici o sottostanti problemi cardiaci possono poi essere fattori predisponenti da considerare nella valutazione del rischio/beneficio di un farmaco [6].
Da un punto di vista della farmacoprevenzione è importante sottolineare l’estrema difficoltà nel palesare la correlazione tra determinati antibiotici e le suddette aritmie. Ciò avviene a causa sia della bassa incidenza del fenomeno, non facilmente rilevabile nei limitati studi pre-marketing, che della non corrispondenza esistente tra la popolazione destinataria del farmaco e il campione su cui questo è stato testato. Ne deriva di conseguenza l’importanza fondamentale degli studi di farmacovigilanza.
Per agevolare i medici al momento della prescrizione, sono state create delle tabelle relative al rischio di aritmie tra vari farmaci in commercio. La stratificazione del rischio, prendendo in considerazione esclusivamente la loro associazione alla torsione di punta (TdP) o all’allungamento del tempo QT, prevede la suddivisione in 4 gruppi [7]:

  1. Farmaci il cui rischio di TdP è ormai generalmente riconosciuto
  1. Farmaci che risultano in alcuni casi associati a TdP ma mancano delle evidenze.
  1. Farmaci che dovrebbero essere evitati in soggetti con LQTS ereditaria
  1. Farmaci che in qualche caso sono stati debolmente associati a TdP o a prolungamento del QT ma che difficilmente provocano questo effetto alle dosi raccomandate in pazienti senza altri fattori di rischio

Un’altra classificazione, basata sulla precedente ma più accurata, prevede l’integrazione di dati legati a modelli non clinici, a studi clinici, a studi di farmacovigilanza e di farmacocinetica. Tale tabella è basata sulla divisione in 5 categorie [8]:

Livello di rischio

Antibiotici

I) Alto rischio Tdp >1%, blocco potente I Kr.

Nessuno

II) Rischio significativo, particolarmente quando il farmaco è somministrato in associazione ad inibitori CYP3A4 (principale responsabile del metabolismo dei farmaci), relativamente potente blocco I Kr.

Nessuno

III) E’ descritto un rischio di Tdp, blocco I Kr, particolarmente quando il farmaco è somministrato in associazione ad inibitori CYP3A4.

Eritromicina (IV>PO), Claritromicina, Sparfloxacina .

IV) Minimo rischio di Tdp, basso rischio di blocco I Kr, potrebbe esserci interazione con CYP3A4.

Gatifloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Grepafloxacina, Gemifloxacina, Telitromicina

V) Rischio discutibile per allungamento QT o Tdp.

Ciprofloxacina, Cotrimossazolo, Azitromicina.

Gli antibiotici maggiormente associati a patologie aritmiche appartengono alla classe dei Macrolidi e dei Fluorochinoloni.
Per quanto riguarda i macrolidi, importanti studi di farmacodinamica hanno messo in risalto un ordine discendente del potenziale inibitorio su IKr così esprimibile: CLARITROMICINA > ERITROMICINA > AZITROMICINA [3].
Da un punto di vista farmacocinetico invece volendo riportare in ordine sempre discendente il potenziale di inibizione del CYP3A4 avremo: ERITROMICINA > CLARITROMICINA > AZITROMICINA [9] .
L’azitromicina grazie al suo basso potenziale d’inibizione su IKr e alla sua minima interferenza con il CYP3A4 risulta il farmaco più sicuro, sotto il profilo cardiologico [3,6,9]. In letteratura dei due casi di soggetti con Tdp associati a somministrazione di azitromicina il primo presentava una LQTS ereditaria [10].
L’altro caso era una donna di 68 anni in cura, da oltre una anno, con amiodarone per una fibrillazione atriale parossistica e che presentava anche un importante scompenso cardiaco [11].
E’ riportato in letteratura invece come l’intervallo QTc misurato dopo somministrazione di claritromicina e cisapride (un farmaco inibitore del CYP3A4 e associato a Tdp) sia 4 volte maggiore rispetto alla sola somministrazione dell’antibiotico [12]. Inoltre, la claritromicina in soggetti epatopatici e/o nefropatici può raggiungere una concentrazione ematica tale da allungare in maniera superiore al normale il QT [13,14].
Importante fattore da considerare è anche la via di somministrazione, responsabile di una minore o maggiore velocità nel raggiungimento del picco plasmatico e dell’altezza di quest’ultimo [15-18]. E’ infatti dimostrato come l’eritromicina somministrata per via endovenosa possa provocare Tdp in assenza di altri fattori di rischio [19-21].
Uno tra gli studi maggiori riguardanti i macrolidi, portato avanti da Ray et all. [22], interessa l’eritromicina, un farmaco in uso da più di 40 anni. Secondo questo studio, l’assunzione di eritromicina per os si associa al rischio di morte improvvisa da cause cardiache. Si tratta di uno studio di coorte che ha utilizzato dati riguardanti le prescrizioni di eritromicina, inibitori del CYP3A ed amoxicillina (come antibiotico di riferimento alternativo all’eritromicina) nello stato del Tennessee. Sono state poi considerate nella stessa zona tutte le morti cardiache improvvise con tachicardia ventricolare (TV) in pazienti sani. Soggetti che avevano assunto eritromicina in maniera prolungata avevano un rischio doppio di morte per TV rispetto a chi non aveva assunto alcun antibiotico. Nessun aumento del rischio è stato registrato tra i “consumatori” occasionali di eritromicina e neanche tra chi aveva assunto amoxicillina per periodi più o meno prolungati. Se, invece, venivano considerati i soggetti a cui era stata somministrata eritromicina in associazione a inibitori del CYP3A4 per lungo tempo, allora il loro rischio di TV mortale diveniva 5 volte maggiore rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto quest’associazione.
Risulta chiaro, quindi, come eritromicina e claritromicina siano correlate a un rischio maggiore di Tdp, ma anche come ancora più pericolosa sia la loro associazione con altri farmaci, inibitori del CYP3A, o con patologie d’organo che interferiscano con il loro metabolismo.
Un interessante studio è stato condotto da Corrao et al. [23] riguardo l’associazione tra antibiotici e aritmie, mediante l’analisi dei dati di prescrizione di antibiotici e antiaritmici, tra il luglio del 1997 e dicembre del 1999, nella provincia di Varese. E’ risultata evidente una correlazione tra l’uso di particolari antibiotici (eritromicina, ciprofloxacina, claritromicina e levofloxacina) e l’insorgenza di aritmie che hanno richiesto la prescrizione di un antiaritmico.
Per quanto riguarda la classe dei fluorochinoloni sono stati ritirati dal commercio o hanno avuto una severa restrizione nell’impiego a causa gli effetti avversi evidenziati [24]:

I fluorochinoloni più usati nella pratica clinica sono:

Nonostante la maggior parte sia ben tollerata, è importante attenzionare, tra gli effetti avversi, il potenziale rischio pro-aritmico di questi agenti antibatterici, legato al possibile prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, attraverso il blocco dei canali del potassio (componente rapida) [24-27].
Diversi studi suggeriscono che l’impiego di moxifloxacina è associato ad un elevato rischio di prolungamento del QT, dunque va impiegata con cautela in tutti i pazienti predisposti ad aritmie ventricolari [24-27].
L’effetto avverso è fondamentalmente legato al dosaggio del farmaco ed alle condizioni predisponenti.
Così in un recente lavoro di Falagas (2007), che prende in esame i dati di 5 trial randomizzati sull’effetto dei fluorochinoloni sul prolungamento dell’intervallo QT, è stato evidenziato che moxifloxacina, levofloxacina e ciprofloxacina se somministrate al dosaggio raccomandato (moxifloxacina 400 mg/die, levofloxacina 500 mg/die, ciprofloxcina 500 mg BID) non hanno effetti sul QTc e non danno luogo ad episodi di torsione di punta [27].
La comparsa del prolungamento del QTc è dunque dose-correlata:

Le condizioni predisponenti sono le seguenti:

Per concludere, tra i chinoloni summenzionati, a dosaggi clinici, ciprofloxacina (così come dimostrato da numerosi studi) presenta il minor rischio di prolungamento del QT ed una bassa incidenza di torsione di punta [26].
All’inizio di una terapia con chinoloni è opportuno un monitoraggio elettrocardiografico solo nel caso in cui vi siano condizioni che predispongono il paziente alla torsione di punta (come quei soggetti che assumono farmaci che possono prolungare l’intervallo QT) [27].
Come già affermato precedentemente, tra i macrolidi, invece, è l’azitromicina a presentare il miglior profilo di sicurezza cardiaco, sia dal punto di vista puramente aritmogeno che farmacocinetico. Risulta importante ricordare, infine, come sia il tipo di somministrazione, sia la dose possano influenzare il rischio aritmico connesso alle due classi di antibiotici in esame.
Per i farmaci già in commercio e con potenziale effetto sull'intervallo QT, sembra opportuno suggerire studi epidemiologici che valutino il rischio dei soggetti esposti ed identifichino possibili fattori di rischio aggiuntivi, come patologie e terapie concomitanti. Nel caso vengano identificati nuovi fattori di rischio sarà necessario programmare interventi per favorire la divulgazione dell'informazione. La lista di farmaci che può causare prolungamento dell'intervallo QT e serie aritmie cardiache si sta espandendo e ha generato rilevanti questioni fra i medici che prescrivono tali farmaci. Non solo è essenziale conoscere questo effetto avverso cardiologico, ma è altrettanto importante esercitare un'appropriata cautela nella prescrizione di questi farmaci.

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