Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di più.

Pancreatite acuta da farmaci

Paola Cutroneo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

La pancreatite acuta (PA) è una grave patologia infiammatoria associata a considerevoli morbilità e mortalità, la cui prevalenza è in costante aumento nei paesi occidentali.

Diagnosi
Si presenta generalmente con dolore improvviso al tratto addominale superiore e vomito; altri sintomi associati includono tachicardia, febbre, ittero e tensione addominale. Gli indici biochimici più rilevanti per la diagnosi sono rappresentati dai valori di lipasi ed amilasi più elevati di almeno tre volte dei limiti superiori normali. Poiché i valori di amilasemia possono aumentare anche in seguito ad altre condizioni cliniche (es. appendicite, perforazione esofagea, insufficienza renale), questo test non è altamente specifico per la diagnosi di pancreatite. I livelli ematici dell’amilasi, inoltre, si riducono dopo 48-72 ore dall’insorgenza dei sintomi, mentre quelli di lipasi dopo 7-14 giorni. In alcuni casi di PA può essere individuata iperglicemia; ciò è dovuto a diversi fattori, quali la riduzione del rilascio di insulina, l’aumento del glucagone, e l’elevata produzione di catecolamine. Altri possibili parametri di laboratorio includono leucocitosi, ipocalcemia, ipossemia.

Eziopatogenesi
I fattori eziopatogenetici della PA sono molteplici, ma i meccanismi attraverso cui tali fattori scatenano l’infiammazione non sono ben noti. Tra le cause più importanti per l’insorgenza di disturbi infiammatori pancreatici ricordiamo la litiasi biliare e l’eccessivo consumo di alcool; altri fattori rilevanti includono iperlipidemia, ipercalcemia, tumori pancreatici, colangiopancreatografia retrograda endoscopica, interventi chirurgici e traumi.

Eziologia iatrogena
Sebbene le disfunzioni pancreatiche di origine iatrogena rappresentino un’evenienza molto rara rispetto ad altre patologie gastrointestinali farmaco-indotte, sta divenendo sempre più evidente la possibilità di insorgenza di PA come complicanza di svariate terapie farmacologiche. E’ stato stimato che circa il 2% dei casi di PA sia causata da farmaci, con proporzioni più elevate in specifici sottogruppi di pazienti, quali i bambini ed i soggetti HIV-positivi.
Non è stata ben definita una eventuale correlazione tra pancreatite cronica ed uso di farmaci.
I farmaci possono causare pancreatite sia per tossicità diretta che, più comunemente, mediante un meccanismo idiosincrasico. Sono stati ipotizzati anche dei meccanismi indiretti che consistono in ischemia, trombosi intravascolare oppure aumento della viscosità del succo pancreatico.
Ad esempio, sono state proposte diverse teorie per spiegare la correlazione tra antibiotici per uso sistemico e pancreatite.

Le tetracicline sembrano produrre un metabolita tossico che altera la sintesi e la secrezione delle proteine.
L’eritromicina potrebbe invece aumentare la pressione dello sfintere di Oddi attraverso l’aumento della motilità gastrointestinale e delle contrazioni biliari.
Si ipotizza un meccanismo immuno-mediato per la pancreatite indotta dalle sulfonamidi.

Gli effetti immunologici diretti dei farmaci si manifestano generalmente durante il primo mese di esposizione, mentre gli effetti tossici diventano evidenti solo dopo un paio di mesi (es. con didanosina, pentamidina, acido valproico). La sospensione della terapia farmacologica responsabile della PA è indispensabile per la risoluzione dell’evento.
Nella maggior parte dei pazienti con PA farmaco-indotta (85%-90%) la patologia si risolve spontaneamente da 3 a 7 giorni dopo l’inizio della terapia. In una piccola percentuale di soggetti si possono verificare gravi complicanze con elevato rischio di mortalità (fino al 30% dei casi gravi).
La maggior parte degli studi riguardanti pancreatite farmaco-indotta è rappresentata da casistiche riferite a pochi pazienti, rendendo difficile la determinazione dell’incidenza dell’evento. I dati sono spesso incompleti, poiché la PA non è facilmente diagnosticata oppure è sottosegnalata. La PA, inoltre, può essere associata ad altre patologie (es. ulcera gastrointestinale, morbo di Crohn, colite ulcerativa, malattie infiammatorie intestinali), le cui terapie farmacologiche a loro volta costituiscono dei fattori di rischio.

Farmaci
Una recente revisione ^[1] suddivide le classi farmacologiche in base al numero di reports esistenti ed al rechallenge. Tra questi ricordiamo diuretici, FANS, antibiotici, agenti anti-HIV, farmaci immunosoppressori, cardiovascolari.
I farmaci di Classe I sono quelli associati a più di 20 case reports pubblicati, con almeno 1 caso di rechallenge positivo, mentre i farmaci di Classe II sono quelli indicati in un numero di case-reports compreso tra 10 e 20, con o senza rechallenge positivo (Tabella I). Tutti gli altri farmaci riportati in letteratura appartengono alla Classe III.

Tabella 1. Farmaci associati a pancreatite con maggior numero di casi pubblicati
Classe I	Acido Valproico Antimoniali Pentavalenti Asparaginasi Azatioprina Citarabina Co-Trimossazolo Didanosina Estrogeni Furosemide	Mercaptopurina Mesalamina Pentamidina Oppioidi Steroidi Sulfasalazina Sulindac Tetracicline
Classe II	Carbamazepina Cisplatino Enalapril Eritromicina Idroclorotiazide	Interferone alfa-2b Lamivudina Octreotide Paracetamolo Rifampina

Da quanto riportato in letteratura, i farmaci con la più alta incidenza di pancreatite sono rappresentati da azatioprina e mercaptopurina (incidenza compresa tra 3 e 5%) e didanosina (23%) ^[2-3]. Alcune classi farmacologiche, quali, ad esempio, inibitori di pompa protonica ^[4], statine ^[5] ed antipsicotici ^[6] sono state recentemente messe in relazione all’insorgenza di PA.
Una lista estesa di farmaci associati a pancreatite acuta, indipendentemente dalla valutazione dell’imputabilità farmaco-ADR, è presentata in Tabella 2 ^[7].
Particolare attenzione deve essere posta nella co-somministrazione di terapie multiple ad alto rischio per l’insorgenza della PA, quali antiretrovirali, antitumorali o agenti immunomodulatori.
Nonostante la presenza di un notevole numero di case-reports, la validità dei dati sulla pancreatite da farmaci è spesso messa in discussione, per la mancanza di revisioni sistematiche sull’argomento e per la mancata segnalazione delle reazioni avverse relative.

La sottosegnalazione della pancreatite da farmaci è dovuta a diversi elementi:

L’insorgenza di tale evento spesso non viene messa in relazione ai farmaci, come ad esempio avviene più facilmente nel caso delle epatopatie
I casi lievi di pancreatite spesso non presentano alterazioni enzimatiche significative. Inoltre la valutazione di amilasi e lipasi seriche non rientra negli esami di routine
Considerati i diversi tempi di latenza tra l’esposizione al farmaco e l’insorgenza della sintomatologia, la diagnosi di questa reazione avversa è molto complessa. La PA è più facilmente associata dai medici al consumo di alcool oppure ai calcoli biliari, piuttosto che alle sostanze medicinali.

Per tali motivi, è molto importante che i medici siano informati sui farmaci che possono causare pancreatite grave. I dati presenti in letteratura suggeriscono che l’eziologia della PA non determina la severità dei sintomi.

Tabella 2. Classi farmacologiche associate a pancreatite
Antibatterici, antifungini	Amoxicillina, ampicillina, atovaquone, azitromicina, ceftriaxone, ciprofloxacina, claritromicina, dapsone, demeclociclina, doxiciclina, ertapenem, fluconazolo, isoniazide, levofloxacina, metronidazolo, minociclina, nitrofurantoina, norfloxacina, penicillina, voriconazolo
Antinfiammatori, analgesici	Celecoxib, codeina, colchicina, diclofenac, idrocodone, ibuprofene, ketoprofene, ketorolac, acid mefenamico, meloxicam, morfina, naprossene, ossicodone, piroxicam, rofecoxib
Antineoplastici	Alemtuzumab, capecitabina, ciclofosfamide, doxorubicina, estramustina, gefitinib, ifosfamide, imatinib, metotrexate, oxaliplatino, paclitaxel, tamoxifene, talidomide, trastuzumab, vinblastina, vinorelbina
Antipiastrinici, trombolitici	Aspirina, alteplase, anagrelide, dipiridamolo, reteplase, streptochinasi
Antivirali	Cidofovir, foscarnet, ganciclovir, ribavirina
Farmaci cardiovascolari	Amiodarone, amlodipina, atenololo, benazepril, candesartan, captopril, clortalidone, enalapril, acido etacrinico, irbesartan, lisinopril, losartan, metildopa, metolazone, mexilitina, perindopril, prazosina, quinapril, ramipril, trandolapril
Ipocolesterolemizzanti	Atorvastatina, bezafibrato, fenofibrato, fluvastatina, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina
Farmaci attivi sul SNC	Bupropione, citalopram, clozapina, valproato sodico, donepezil, escitalopram, fluoxetina, gabapentin, lamotrigina, maprotilina, metilfenidato, mirtazapina, olanzapina, paroxetina, pergolide, quetiapina, riluzolo, risperidone, rivastigmina, sertralina, sumatriptan, topiramato, triptofano, venlafaxina, zolmitriptan
Farmaci gastrointestinali	Cimetidina, difenossilato, famotidina, granisetron, olsalazina, omeprazolo, ondansetron, pantoprazolo, fenolftaleina, rabeprazolo, ranitidina
Ffarmaci anti-HIV	Abacavir, didanosina, efavirenz, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, stavudina, tenofovir, zidovudina
Ormoni	Cortisone, danazolo, desametasone, fludrocortisone, metilprednisolone, prednisolone, prednisone, somatropina
Immunomodulatori	globuline antitimociti, ciclosporina, etanercept, glatiramer, infliximab, interferone beta, micofenolato, peginterferon, sirolimus, tacrolimus
Altri	Alendronato, calcitriolo, clomifene, mezzi di contrasto, finasteride, glimepiride, gliburide, sali d’oro, G-CSF (granulocyte colony stimulating factor), isotretinoina, metformina, vaccino MPR, montelukast, pilocarpina, propofol, propiltiouracile, repaglinide, tretinoina

Bibliografia

Trivedi CD, Pitchumoni CS. Drug-induced pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol. 2005; 39: 709-16.
Haber CJ, Meltzer SJ, Present DH, Korelitz BI. Nature and course of pancreatitis caused by 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1986; 91: 982-986.
Maxson CJ, Greenfield SM, Turner JL. Acute pancreatitis as a common complication of 2’,3’-dideoxyinosine therapy in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Gastroenterol 1992; 87: 708-713.
Sundstrom A, Blomgren K, Alfredsson L, Wiholm BE. Acid suppressing drugs and gastroesophageal reflux disease as risk factors for acute pancreatitis--results from a Swedish Case- Control Study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15: 141-149.
Johnson JL, Loomis IB. A case of simvastatin-associated pancreatitis and review of statin-associated pancreatitis. Pharmacotherapy 2006; 26: 414–22.
Gasse C, Jacobsen J, Pedersen L, Mortensen PB, Nørgaard M, Sørensen HT, Johnsen SP. Risk of hospitalization for acute pancreatitis associated with conventional and atypical antipsychotics: a population-based case-control study. Pharmacotherapy. 2008; 28(1): 27-34.
Eltookhy A, Pearson NL. Drug-induced pancreatitis. C P J/R P C. 2006; 139 (n. 6): pg. 58-60.

Link

Torna all'elenco dei corsi disponibili