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Sitagliptin

(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Numerosi farmaci, appartenenti a svariate famiglie, sono oggi disponibili per il trattamento del diabete di tipo 2 ⁽¹⁾. Ciononostante, solo la metformina presenta un impatto provato nei confronti di morbilità e mortalità, mentre la glibenclamide riduce la morbilità della patologia.
Il sitagliptin è il primo farmaco appartenente alla classe degli inibitori della dipeptidil dipeptidasi 4 (DPP-4), l’enzima responsabile della degradazione delle incretine (*). In Europa, il farmaco è stato approvato per il trattamento del diabete di tipo 2 in associazione a metformina o a un glitazone, mentre negli Stati Uniti è stato approvato per la monoterapia (**) ^(2,3).

Una revisione della rivista prescrire (Prescr Int 2007; 17: 93) ha valutato il profilo rischio/beneficio del sitagliptin, da solo o in combinazione con altri medicinali, allo scopo di verificare se il farmaco possa rappresentare un’ulteriore opzione terapeutica per i pazienti che non rispondono al trattamento con metformina o glibenclamide, utilizzate in monoterapia o in associazione con insulina ⁽⁴⁾.

Effetti limitati sui livelli di emoglobina glicata
La valutazione clinica del sitagliptin non ha fornito risultati soddisfacenti ^(5-13). Due studi di valutazione della dose hanno evidenziato che il sitagliptin è più efficace nei confronti dei livelli di emoglobina glicata alla dose di 100 mg/die ⁽⁶⁾. Dosi giornaliere di 100 e 200 mg sono state testate in vari RCT nei quali l’efficacia è stata misurata in termini di livelli di emoglobina glicata piuttosto che di esiti clinici.
In nessuno di tali studi il sitagliptin è stato somministrato a pazienti trattati con una solfanilurea o è stato confrontato con una combinazione di insulina e metformina o una solfanilurea.

Un’efficacia leggermente superiore rispetto al placebo nei confronti della glicemia
La tabella mostra i risultati ottenuti negli RCT controllati con placebo. Il sitagliptin è risultato lievemente più efficace del placebo nei confronti dei livelli sierici di emoglobina glicata. Utilizzato da solo o in combinazione con altri farmaci, il sitagliptin ha ridotto i livelli medi di emoglobina glicata dello 0.7%, mentre una percentuale compresa tra il 36% e il 47% dei pazienti ha raggiunto il target di emoglobina glicata ≤ 7% contro il 16-23% dei trattati col placebo ^(5,6). Il sitagliptin non sembra alterare il metabolismo lipidico ⁽⁵⁾.
In un altro trial, condotto su 91 pazienti con insufficienza renale, il sitagliptin, somministrato alla dose di 25 mg/die in pazienti dializzati e di 50 mg/die negli altri pazienti, ha mostrato un’efficacia significativamente superiore rispetto al placebo nei confronti dell’emoglobina glicata ⁽⁵⁾.

Meno efficace nel ridurre la glicemia rispetto alla glipizide
In un trial di confronto tra sitagliptin + metformina verso glipizide + metformina, sono stati inclusi 1172 pazienti in trattamento con metformina e con livelli medi di HbA1C del 7.5% ^(7,8,11). Alla fine del trial, circa il 60% dei pazienti in ogni gruppo presentava livelli di emoglobina glicata < 7%. Solo il 22% dei pazienti nel gruppo glipizide ha ricevuto la massima dose di 20 mg/die e il 42% è stato trattato con < 10 mg/die. Il tasso di abbandono a causa dell’inefficacia terapeutica è risultato maggiore nel gruppo sitagliptin + metformina (15% vs 10%).
Dopo 24 settimane di trattamento, la combinazione glipizide + metformina è apparsa più efficace, anche se la riduzione nei livelli di HbA1C alla 52a settimana è risultata simile tra i due gruppi (0.67%).
In uno studio di valutazione della dose (circa 125 pazienti per gruppo), la glipizide è risultata significativamente più efficace del sitagliptin nel ridurre la glicemia. L’EMEA ha concluso che rimane da stabilire la non inferiorità del sitagliptin rispetto alla glipizide ⁽⁷⁾.

Effetto additivo con la metformina
Un RCT in doppio cieco, condotto su 1091 pazienti con diabete di tipo 2, ha confrontato il sitagliptin con la metformina e con l’associazione dei due farmaci ⁽¹⁴⁾. Un livello di emoglobina glicata < 7% è stato raggiunto dal 9% dei pazienti nel gruppo placebo contro il 20% di quelli trattati con sitagliptin, il 23% con metformina 1000 mg, il 38% con metformina 2000 mg ed il 43% e 66% delle combinazioni metformina + sitagliptin.

Troppo poco noti gli effetti a lungo termine
Il principale effetto avverso dell’exenatide, un analogo dell’incretina, è la nausea ⁽¹⁵⁾. Il sitagliptin, inibendo il catabolismo delle incretine, potrebbe provocare lo stesso effetto.
In aggiunta, la DPP-4 è simile al CD26, una proteina presente sulla superficie dei linfociti, dei quali modula l’attività ⁽⁵⁾. In vitro, gli inibitori non specifici della DPP-4 esercitano effetti immunosoppressori ⁽⁵⁾. Nel ratto, il sitagliptin è stato associato ad un incremento nella frequenza di adenoma e carcinoma epatico ⁽¹⁶⁾. Il sitagliptin si lega ai recettori serotoninergici. Disturbi neurologici e muscolari sono stati osservati in cani trattati con alte dosi di farmaco ⁽⁵⁾.
Il profilo di sicurezza del sitagliptin è stato determinato in vari trial di confronto, della durata massima di 6 mesi, per un totale di 1538 pazienti trattati col farmaco e 778 pazienti sottoposti alla somministrazione del placebo. Il confronto è stato effettuato anche su 1116 pazienti trattati con sitagliptin verso 355 pazienti trattati col placebo per almeno 1 anno (studi di identificazione della dose, trial non comparativi, studi di follow-up su trial di confronto) ⁽⁵⁾.
Tali dati non sono di farmacovigilanza, ma rappresentano un piano anticipato di gestione del rischio ⁽⁹⁾.

Nausea e costipazione
Nei trial clinici di breve durata, la nausea è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con sitagliptin 100 mg/die (3.3% dei pazienti) e 200 mg/die (7.5%; p < 0.05) rispetto al placebo (1.6%) ⁽⁵⁾.
Anche l’incidenza della costipazione è risultata maggiore col sitagliptin (1.8% con 100 mg e 2.4% con 200 mg, verso 1% col placebo). Il farmaco non altera l’appetito o il peso corporeo ⁽⁵⁾.

Infezioni
Diversamente dagli studi di breve durata, i trial clinici di lunga durata hanno evidenziato una maggiore incidenza di infezioni col sitagliptin in particolare a livello del tratto respiratorio (11.4% con 100 mg, 14.8% con 200 mg e 7.1% nei pazienti non esposti).

Cancro
L’incidenza del cancro nei trial clinici a breve termine è stata dello 0.7% con sitagliptin 100 mg, dello 0.9% con sitagliptin 200 mg e 0.5% col placebo ⁽⁶⁾. La breve durata di questi trial e il ridotto numero di casi non consente di giungere ad alcuna conclusione. Nei trial clinici a lungo termine, sono stati diagnosticati 5 casi di cancro tra i pazienti trattati con sitagliptin 100 mg, mentre nessun caso è stato osservato tra i pazienti trattati con 200 mg o in quelli non esposti ^(5,15).

Depressione
Nei trial clinici a lungo termine sono stati riportati 13 casi di depressione tra i pazienti trattati con sitagliptin e nessun caso tra quelli sottoposti alla somministrazione del placebo ⁽⁵⁾. Solo 5 di questi pazienti presentavano un’anamnesi di depressione, insonnia o ansia. È stato anche osservato un incremento di 4 volte nel rischio di suicidi o di idee suicidarie in associazione al sitagliptin ⁽⁹⁾.

Mialgia
Nei trial clinici a lungo termine, la mialgia è risultata più frequente (circa il 4% verso il 2%) ⁽⁵⁾. Negli studi a breve termine, l’incidenza di reazioni neurologiche (tremori, vertigini) e di disturbi muscolari non è risultata incrementata per il sitagliptin ⁽⁵⁾.

Aumento dei livelli di creatinina
Un incremento dose-dipendente nei livelli di creatinina è stato osservato entro breve tempo dall’inizio del trattamento con sitagliptin ⁽⁵⁾. Nei trial clinici a lungo termine, un incremento ≥ 3 mg/l (27 mmol/l), rispetto ai valori normali nei livelli di creatinina, è stato osservato nel 3.6% dei pazienti trattati con sitagliptin e nel 2.5% dei non esposti al farmaco.

Ipoglicemia
Sulla base dei risultati dei trial clinici di confronto, è stato calcolato che, ogni anno, l’ipoglicemia si manifesta in media nel 6.4% dei pazienti trattati con sitagliptin 100 mg, nel 3.4% dei pazienti trattati con 200 mg e nel 2.6% di quelli trattati con placebo. Sebbene tali differenze non siano significative, tali dati dovrebbero indirizzare verso un attento monitoraggio del farmaco ⁽⁵⁾.

Gravidanza
Nel ratto e nel coniglio, il sitagliptin non è risultato teratogeno; mancano, tuttavia, dati sull’uomo ⁽¹²⁾.

Interazioni del trattamento
Circa il 20% della dose di sitagliptin viene metabolizzata, principalmente attraverso l’intervento dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 ⁽⁸⁾. Durante i trial clinici non sono state osservate interazioni maggiori, ma anche in questo caso è necessario il ricorso ad un attento monitoraggio del farmaco ⁽¹⁰⁾.

Conclusioni
La valutazione clinica del sitagliptin nei pazienti con diabete di tipo 2 è abbastanza deludente. Sia in monoterapia che in associazione a metformina o pioglitazone, il suo effetto sui livelli di emoglobina glicata con un controllo soddisfacente del diabete è raggiunto soltanto in una minoranza di pazienti. In particolare, non è stato osservato alcun impatto del farmaco nei confronti di mobilità/mortalità e risulta ancora da determinare se il farmaco sia efficace almeno quanto la combinazione di metformina e di una sulfonilurea.
I dati sugli effetti avversi sono limitati, ma non è da escludere la possibilità di un incremento nel rischio di infezioni, cancro e depressione.
Secondo la rivista Prescrire, pertanto:

* le incretine sono ormoni intestinali che stimolano la secrezione postprandiale di insulina ^(1,3).
** un’analisi della rivista prescrire sui glitazoni ha concluso che né il pioglitazone né il rosiglitazone dovrebbero essere utilizzati come terapia di prima scelta a causa del profilo rischio/beneficio negativo ^(3,17).

Bibliografia

1. Prescrire Rédaction. “Différentes families d’antidiabétiques” Rev Prescrire 2007;27:487.
2. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research. “Application number: 21 – 995 – Approved labelling” undated: 13 pages.
3. Prescrire Editorial Staff. “Rosiglitazone and pioglitazone”. Prescrire Int. 2002; 11:170-176.
4. Prescrire Editorial Staff. “Insuline in type 2 diabetes”. Prescrire Int. 2005; 14:187-193.
5. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research. “Application number: 21 – 995 – Medical review” 31 August 2006: 214 paes.
6. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research. “Application number: 21 – 995 – Statistical review” 18 September 2006: 49 pages.
7. Scott R, et al. Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2007;61:171-80.
8. Raz I, et al; Sitagliptin Study 023 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006;49:2564-71.
9. European Medicine Agency – CHMP “European Public Assessment Report (first version) – Januvia Scientific discussion”: 39 pages; posted on EMEA website 21 March 2007.
10. Commission of the European Communities. “Summary of Product Characteristics Januvia 25 mg”. 21 March 2007: 31 pages.
11. Nauck MA, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205.
12. Rosenstock J, et al; Sitagliptin Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2006;28:1556-68.
13. Charbonnel B, et al; Sitagliptin Study 020 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006;29:2638-43.
14. Goldstein BJ, et al; Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1979-87.
15. Prescrire Rédaction. “exénatide – Byetta°. Diabéte de type 2: poor quelques patients en surpoids”” Rev Prescrire 2007;27:485-489.
16. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research. “Application number: 21 – 995 – Statistical review” – Carcinogenity study” 16 May 2006: 48 pages.
17. Prescrire Editorial Staff. “Avoid to prescribing glitazones to diabetes patients, either alone or in combination”. Prescrire Int. 2007; 16:145.

Link

• Evitare la prescrizione di glitazoni, da soli o in associazione, in pazienti diabetici. Un’opinione della rivista Prescrire (2007; 16: 145)
• Farmaci antidiabetici: rischi in pazienti diabetici con insufficienza cardiaca
• Prevenire la patologia da farmaci nei soggetti anziani. Antidiabetici. Afssaps, Giugno 2005.

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