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Terapia farmacologica negli anziani. Problemi e possibili interazioni

Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli

Sono stati selezionati 3 articoli simili per argomento, essendo tutti rivolti alle problematiche inerenti ai complessi regimi farmacologici negli anziani con pluripatologie.
Se, da un lato, da varie parti in letteratura, si insiste sull’importanza della aderenza del paziente alla terapia farmacologica (senza la quale si riducono i benefici, fino al loro annullamento), dall’altro è molto importante, soprattutto per il medico di famiglia, che segue il paziente nel tempo e ne conosce bene le condizioni ambientali, sociali e familiari, conoscere e valutare tutte le possibili insidie nascoste dietro la cosiddetta “polifarmacia”.
Sulla base di questa conoscenza sarà possibile personalizzare per ogni paziente e per ogni situazione un regime adeguato, ma, soprattutto protettivo per il paziente. “Primum non nocere” è un antico, ma sempre attuale imperativo fondamentale della pratica clinica, che merita la costante attenzione del medico.
Nei tre articoli, il primo (1) è basato prevalentemente sulle interazioni farmacologiche, il secondo (2) focalizza l’attenzione sulla politerapia dell’anziano, mentre il terzo (3) include i “Criteri di Beers” e le “Domande Hamdy”. È possibile rinvenire spunti formativi, ma anche suggerimenti concreti, tesi ad arginare, conoscendolo, un problema che esiste e che può essere causa di gravi danni per il paziente.

Prescrivere nei pazienti anziani: la sfida della gestione delle interazioni farmacologiche nell’anziano (1)
La terapia farmacologica è essenziale, quando ci si prende cura di pazienti anziani, ma chiaramente è una spada a doppio filo. I pazienti anziani sono ad alto rischio di avere interazioni farmacologiche, ma la prevalenza di queste interazioni non è ben documentata.
Esistono diversi tipi di interazioni: farmaco-farmaco, farmaco-malattia, farmaco-cibo, farmaco-alcool, farmaco-prodotti a base di erbe e farmaco-stato nutrizionale. Quando si valutano le interazioni farmacologiche, si deve tener conto di fattori quali modifiche nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, fragilità, variabilità interindividuale, ridotti meccanismi omeostatici e problemi psicosociali.
I software possono aiutare i clinici a scoprire le interazioni farmacologiche, ma molti programmi non sono stati aggiornati alla evoluzione delle conoscenze di queste interazioni e non prendono in considerazione importanti fattori necessari per ottimizzare il trattamento nei pazienti anziani.
I pazienti anziani sono ad alto rischio di interazioni farmacologiche, in quanto assumono molti farmaci, hanno varie comorbidità e possono non mantenere un adeguato stato nutrizionale.
Inoltre, il prodotto di cure che hanno avuto successo ha creato un nuovo gruppo di pazienti con organi trapiantati, problemi di salute mentale e pazienti affetti da HIV che sono sopravvissuti fino alla tarda età. Pazienti con queste patologie hanno assunto nuove classi di farmaci che sono comunemente associati ad interazioni farmacologiche (4-9).
Sebbene l’attuale incidenza e prevalenza di eventi avversi a farmaco sia incerta, essi rappresentano un importante problema di salute e sono in genere prevedibili. Per esempio, Gurwitz e coll. (10) riportano che il 13% delle prescrizioni erronee prevenibili scoperte in pazienti ambulatoriali implicavano interazioni farmacologiche.
Uno studio ha dimostrato un incremento di morbilità e di mortalità associato alla iperkaliemia in pazienti anziani con scompenso cardiaco (11). La interazione tra lo spironolattone e gli ACE-inibitori o altri disordini medici che aumentano il rischio di iperkaliemia hanno sicuramente contribuito ai risultati.
Gli obiettivi di questo lavoro sono quelli di informare i medici delle diverse interazioni farmacologiche che possono avvenire negli anziani, rivedere come potrebbero portare ad eventi avversi, proporre strategie per svelarle, gestirle e prevenirle.

Un’interazione farmaco-farmaco, definita come l’effetto che un farmaco ha su un altro, può essere di tipo farmacocinetico o farmacodinamico (12-14) e non è esclusiva dei pazienti anziani.
La farmacocinetica comprende gli effetti di un farmaco sull’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione di un altro farmaco. Queste interazioni possono risultare in modificazioni delle concentrazioni sieriche del farmaco e possono modificarne la risposta clinica. Le più frequenti interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco coinvolgono diversi isoenzimi del citocromo epatico P450 (CYP) e trasportatori del farmaco quali la glicoproteina P e i trasportatori di anioni organici (15-18).
La farmacodinamica è correlata all’attività farmacologica di farmaci interagenti (12,13). L’esito è un’amplificazione o una diminuzione degli effetti terapeutici o degli effetti collaterali di uno specifico farmaco.
Altri tipi di interazione farmacologiche sono quelle farmaco-cibo, farmaco-alcool, farmaco-prodotti a base di erbe o farmaco-stato di nutrizione (12,13,19,20). Infine, interazioni farmaco-malattia o farmaco-paziente accadono quando un farmaco ha il potenziale di esacerbare una malattia sottostante o un disordine medico (21).
Nella tabella 1 sono riportati alcuni esempi di tipi differenti di interazioni farmacologiche ed eventi avversi a farmaco che si possono osservare in pazienti anziani. Diversi gruppi di medici e ricercatori hanno tentato di sviluppare liste di interazioni farmaco-farmaco o farmaco-malattia che si sarebbero potute evitare in pazienti anziani (22-28). I supplementi dietetici, l’alcool e i rimedi a base di erbe in genere non sono inclusi.

Tabella 1. Esempi di differenti tipi di interazioni farmacologiche in pazienti anziani

 

Esempio

Meccanismo d’azione

Esiti

Farmaco - farmaco
(farmacocinetica)

Gatifloxacina - calcio e antiacido
Ciprofloxacina-olanzapina

Diminuzione dell’assorbimento della gatifloxacina.
La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 portando un incremento nella concentrazione plasmatica della olanzapina

Fallimento del trattamento
Rigidità, cadute

Farmaco - farmaco (farmacodinamica)

Ciprofloxacina-glibenclamide
Anticolinergici-donepezil

Sinergia (effetto ipoglicemico)
Antagonismo

Profonda ipoglicemia
Diminuito effetto del donepezil

Farmaco - stato nutrizionale

Riduzione di albumina-fenitoina

Aumento delle concentrazioni di fenitoina libera

Confusione, sonnolenza, atassia

Farmaco - prodotti a base di erbe

Ginkgo-aspirina

Diminuita funzione e adesione piastrinica

Aumentato rischio di sanguinamento

Farmaco-alcool

Alcool - uso cronico di bromazepam

Sinergia

Aumentato rischio di cadute

Farmaco - malattia Farmaco - paziente

Metoclopramide in un paziente con M. di Parkinson

Aumento nel blocco dei recettori dopaminergici

Peggioramento della M. di Parkinson

 

Box 1: Illustrazione di un caso di un paziente geriatrico con complesse interazioni farmacologiche.

Presentazione
Un uomo di 78 anni era stato ricoverato in ospedale per un generale deterioramento. La sua anamnesi remota includeva un trapianto renale 15 anni prima, diabete di tipo 2, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco congestizio e recente demenza di Alzheimer. Il paziente stava assumendo ciclosporina, prednisone, warfarin, digossina, furosemide, levotiroxina, losartan, gliclazide, donepezil, lattulosio, carbonato di calcio, vitamina D, e ginkgo biloba (per la memoria, che la famiglia aveva insistito perché continuasse a prenderlo). Una settimana prima del ricovero in ospedale aveva iniziato una cura con claritromicina per una bronchite.

Spiegazione
Si possono rilevare alcune potenziali interazioni:

Le interazioni farmaco - malattia includono:

 

Box 2: Illustrazione di un caso di cascata prescrittiva e di interazioni farmacologiche

Presentazione
Un uomo di 77 anni era stato trattato per una depressione psicotica con paroxetina e aloperidolo. Era stato inviato dal suo medico di medicina generale ad un neurologo per il trattamento di tremori di recente insorgenza. Il neurologo aveva iniziato una terapia con levodopa e carbidopa per una probabile malattia di Parkinson. Il paziente venne ricoverato in ospedale dopo aver avuto diverse ricorrenti cadute. La valutazione iniziale aveva attribuito le sue cadute ad un peggioramento della instabilità secondaria al trattamento subottimale della malattia di Parkinson e il suo trattamento con levodopa e carbidopa venne aumentato. Fu prescritto risperidone per il comportamento notturno di agitazione (l’aloperidolo fu sospeso). Il paziente continuava a prendere la paroxetina.

Spiegazione
Paroxetina e aloperidolo possono entrambi causare effetti extrapiramidali, portando la comparsa di tremori. Inoltre, questi due farmaci sono substrati del CYP2D6. L’inibizione del metabolismo della paroxetina da parte dell’aloperidolo può aumentare le concentrazioni sieriche della paroxetina, determinando la comparsa di effetti collaterali. La cascata prescrittiva è iniziata con la prescrizione di levodopa e cardibopa e i possibili effetti collaterali di levodopa e carbidopa hanno determinato la prescrizione del risperidone, che da solo può dare effetti collaterali extrapiramidali. Di nuovo, risperidone e paroxetina sono entrambi substrati del CYP2D6.

 

Box 3: Domande per aiutare i clinici a svelare interazioni farmacologiche

  1. Identificazione della natura della interazione
    Vi è una potenziale interazione tra un farmaco e un altro farmaco, la malattia, il cibo, la nutrizione o una combinazione di ciascuno di questi fattori?
    • Comprendere la modalità di azione della interazione
    • Può l’interazione farmacocinetica essere spiegata in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione del farmaco?
    • L’interazione è farmacodinamica?
    • Qual è il corso di tempo della interazione? Diversi fattori influenzeranno il corso di tempo della interazione, quali il meccanismo della interazione, la farmacocinetica del farmaco, la natura del farmaco interreagente (inibitore, induttore, substrato), la sequenza di prescrizione, e le concentrazioni basali del target farmacologico.
    • E’ questa un’interazione ben documentata in lavori pubblicati o vi sono forti sospetti (teorici o clinici) per aspettarsi che possa avvenire una interazione farmacologica avversa?
    • Potrebbe comparire la potenziale interazione quando un farmaco viene aggiunto o sospeso?

 

Box 4: Azioni per la gestione delle interazioni farmacologiche

  1. Se possibile, sospendere il farmaco causa dell’interazione. Alternative possono essere ridurre la dose o modificare il tempo di somministrazione.
  2. Rivedere tutti i farmaci per appropriate indicazioni e indirizzarsi alla più bassa dose efficace.
  3. Considerare la sostituzione dei farmaci sospetti con altri farmaci di simile efficacia ma con più basso potenziale di interazione.
  4. Monitorare le concentrazioni del farmaco.
  5. Essere preparati a sospendere farmaci piuttosto che continuare ad aggiungerne altri.
  6. Prescrivere farmaci su una base regolare, invece che al bisogno.
  7. Una volta scelto un ottimo profilo farmacologico, osservare il paziente abbastanza a lungo da raggiungere un equilibrio.
  8. Documentare e comunicare ad altri professionisti di salute la gestione delle interazioni farmacologiche per accrescere la continuità della cura.

 

Conseguenze cliniche della politerapia negli anziani: attendere l’inatteso, pensare l’impensabile (2)

Questo lavoro revisiona le potenziali conseguenze cliniche della politerapia negli anziani e gli errori comuni di somministrazione di farmaci che possono capitare. Le conseguenze includono reazioni avverse a farmaco, interazioni farmaco-farmaco, interazioni farmaco-malattia ed effetti medici a cascata. Sono anche revisionati gli errori di somministrazione, come la confusione fonetica, gli errori di dosaggio e gli errori di visualizzazione delle pillole. La prescrizione per gli anziani, per i quali i farmaci sono in ampio numero, è spesso un territorio inesplorato. Il medico deve aspettarsi l’inatteso e pensare l’impensabile nel paziente anziano, quando si va a confrontare con la politerapia e con le sue potenziali conseguenze.
È difficile seguire la sottile linea tra il beneficio e il rischio, quando si gestisce la politerapia nei pazienti anziani. La letteratura dimostra un solido beneficio nell’usare un regime polifarmacologico in alcuni stati di malattia per migliorare la risposta terapeutica e la qualità di vita, così come per diminuire morbilità e mortalità.
Alcuni esempi includono trattamenti antiretrovirali combinati per pazienti con HIV o molti farmaci concomitanti usati per il trattamento della tubercolosi e dell’infezione da Helicobacter Pylori. In aggiunta le linee guida esistenti raccomandano l’uso di più di un farmaco per il trattamento dell’ipertensione , dello scompenso cardiaco e degli eventi cardiaci post-ischemici.
Di contro, alcuni studi hanno dimostrato che il rischio potenziale di trattamenti inappropriati è più elevato nei pazienti anziani che assumono molti farmaci. Gli anziani ricevono una parte significativa della loro terapia da specialisti quali reumatologi, oncologi e cardiologi. Pochi specialisti ricevono il training e l’educazione necessaria per indirizzare i complessi problemi che ruotano intorno all’anziano. Ciò può riflettersi in prescrizione inappropriata per gli anziani (tabella 2). Nella tabella 3 sono riportate alcune comuni interazioni farmaco-cibo.

Tabella 2. Esempi di interazioni farmaco-malattia

Malattia

Farmaco

Problema

Ipertensione

Pseudoefedrina

Elevazione della pressione arteriosa

Ulcere gastroduodenali

FANS (esclusi i coxib) e salicilati

Esacerbazione o sviluppo di nuove ulcere

Ostruzione del tratto urinario

Anticolinergici, antistaminici, rilassanti muscolari, ossibutinina

Riduzione del flusso urinario

Malattia di Parkinson

Metoclopramide, antipsicotici convenzionali

Peggioramento della malattia di Parkinson

Stipsi

Calcio-antagonisti, anticolinergici, antidepressivi triciclici

Esacerbazione della stipsi

 

Tabella 3. Comuni interazioni farmaco-cibo

Farmaco o classe

Meccanismo di interazione

Potenziali complicazioni

Bifosfonati

Il cibo riduce l’assorbimento del farmaco

Aumentato rischio di fallimento terapeutico

Benzodiazepine

Bevande contenenti alcool

Aumentato rischio di depressione del SNC

Digossina

L’alto contenuto di fibre nella dieta riduce la biodisponibilità del farmaco

Aumentato rischio di fallimento terapeutico

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi

(simvastatina, atorvastatina)

Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo del farmaco

Aumentato rischio di

miopatia, rabdomiolisi, epatotossicità

Diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori

Cibi ricchi di potassio

Aumentato rischio di iperkaliemia

Metformina

Il cibo riduce l’assorbimento del farmaco

Gestione dell’alterazione del glucosio

Tetracicline

Prodotti caseari e cibo riducono la biodisponibilità del farmaco

Aumentato rischio di fallimento terapeutico

Levodopa

Il cibo ad alto contenuto proteico riduce l’assorbimento del farmaco

Aumentato rischio di fallimento terapeutico

Warfarin

I cibi ricchi di Vitamina K antagonizzano l’effetto anticoagulante

Ridotto effetto anticoagulante

Poiché le compagnie farmaceutiche producono continuamente nuovi farmaci, esse sono anche continuamente impegnate nel tentativo di creare nuovi nomi orecchiabili per pubblicizzare i loro prodotti. Storicamente ha sempre rappresentato un problema il fatto che i nomi dei farmaci avessero simili fonetiche per essere identificati.
La FDA ha revisionato circa 300 nomi di farmaci un anno prima che fossero messi in commercio e respinto circa un terzo dei nomi per questo scopo. Esempi di confusione fonetica riportati dall’FDA comprendono:

I pazienti anziani possono essere anche più suscettibili alla confusione fonetica e questo sia per i loro ampi regimi farmaceutici sia per i problemi uditivi che sopraggiungono con l’età. Questa realtà unita alla nomenclatura simile dei farmaci può portare ad errori di assunzione dei farmaci.
Alcuni esempi comprendono un paziente anziano che assume:

Gli errori di assunzione di farmaci possono essere insidiosi quando le conseguenze cliniche non sono severe. Questi errori spesso non sono scoperti a meno che il medico non esamini i farmaci assunti ad ogni visita. L’educazione del paziente e di chi se ne prende cura, durante ogni visita clinica, può essere l’unico modo per combattere la confusione fonetica. I medici dovrebbero anche mantenere la stessa nomenclatura quando possibile.

Focalizzare l’attenzione sull’aderenza ai farmaci può essere stressante per il paziente anziano, in quanto si confronta con i pesanti compiti di:

Box 5. Strategie nella gestione dei pazienti anziani con polifarmacia.

Ridurre al minimo le reazioni avverse a farmaco nei pazienti anziani (3)
I medici hanno bisogno di trovare i modi per ottimizzare i regimi farmacologici, quali la periodica revisione di tutti i farmaci in relazione ai criteri di Beers, evitando nuove prescrizioni per neutralizzare le reazioni avverse a farmaco. L’inserimento di avvisi computerizzati ed un approccio multidisciplinare possono ridurre gli eventi avversi.

Raccomandazioni cliniche

Grado di Evidenza

Identificare potenziali farmaci inappropriate usando i criteri di Beers e le linee guida CMS. (29,30)

C

Effettuare una revisione dei farmaci con ogni paziente, ogni 6-12 mesi, e con ogni cambio di farmaco. (31)

C

Fare uno stretto monitoraggio dei pazienti che assumono farmaci psicotropi e di quelli che assumono più di quattro farmaci perchè essi sono a maggior rischio di cadute. (32)

B

Usare le domande Hamdy per decidere quali farmaci sospendere durante una revisione dei farmaci. (33)

C

Esplorare i trattamenti non farmacologici e considerare se i farmaci con provato beneficio sono ancora indicati. (33,34)

C

Stimare la funzionalità renale ed aggiustare in accordo il dosaggio dei farmaci. (35)

C

Prendere in considerazione di passare alle combinazioni di farmaci o ai dosaggi unici giornalieri per migliorare l’aderenza, facendo attenzione a bilanciare l’aumentata convenienza con l’aumento dei costi. (36)

C

Associare aiuti cognitivi ed educazione dei pazienti per migliorare l’aderenza. (37)

C

CMS = Centers for Medicare and Medicaid Services
A = evidenza consistente, di buona qualità orientata al paziente;
B = evidenza di qualità inconsistente o limitata orientata al paziente;
C = consensus, evidenza orientata alla malattia, pratica comune, opinioni di esperti, o serie di casi.

Nel 1991, una consensus di esperti ha sviluppato i criteri di Beers, una lista di farmaci che in generale si dovrebbero evitare negli anziani, lista che è stata aggiornata nel 1997. Il gruppo di esperti ha anche identificato farmaci ad “alta gravità”, basandosi sul rischio che avvengano reazioni avverse combinato al significato clinico dell’esito. Un gruppo di esperti si è riunito nel 2002 per incorporare dati aggiuntivi e nuovi farmaci (29,38,39).
Questi criteri etichettano certi farmaci come “potenzialmente inappropriati”, sia per persone anziane in generale, sia per anziani con specifiche condizioni mediche. Vi è conflitto nella ricerca circa la capacità di questi criteri di predire eventi avversi, di migliorare la qualità di vita, o di diminuire i costi (40-42). Nonostante la mancanza di dati di esito e l’elaborazione di una lista più sfumata da parte di Zhan e coll. (43), i criteri di Beers sono stati ampiamente adottati. La lista è lo strumento di ricerca più comunemente usato per studiare le pratiche prescrittive inappropriate. Questi criteri, quando applicati negli anziani, dimostrano che dal 14 al 24% dei pazienti ricevono potenziali farmaci inappropriati (44).
I farmaci con un potenziale di eventi avversi a farmaco di maggiore gravità sono elencati nella tabella 4 (39).
Per i pazienti che non hanno ancora iniziato l’assunzione di questi farmaci, tutti questi farmaci sono facilmente evitabili, poiché sono disponibili alternative sicure ed egualmente efficaci.
Non sempre è necessaria la sospensione in pazienti che ricevono trattamenti a lungo termine con uno di questi farmaci. Tuttavia, si dovrebbe usare la dose minima efficace piuttosto che aspettare finchè non si presenti un evento avverso e la sospensione dovrebbe essere fortemente considerata.

Tabella 4. Terapie farmacologiche con alto potenziale di esiti avversi gravi in pazienti anziani (Criteri di Beers)

Farmaco o classe

Problema

Amiodarone

Aumentato rischio di allungamento dell’intervallo QT e della torsione di punta

Amitriptilina

Forti proprietà anticolinergiche e sedative, esistono antidepressivi più sicuri

Amfetamine e anoressizzanti

Potenziale aumento del rischio di ipertensione, angina ed infarto del miocardio; causano dipendenza

Antistaminici anticolinergici (ad es. clorfeniramina, difenidramina, idrossizina, ciproeptadina, prometazina e dexclorfeniramina)

Sono da preferire per le reazioni allergiche antistaminici non anticolinergici

Barbiturici (tranne fenobarbital)

Maggiore incidenza di eventi avversi rispetto ad altri sedativi ed ipnotici; effetto additivo

Benzodiazepine a lunga durata d’azione (clordiazepossido, diazepam, flurazepam)

Sedazione prolungata che incrementa il rischio di cadute e di fratture.

Benzodiazepine, a breve durata d’azione (lorazepam > 3 mg; oxazepam > 60 mg; alprazolam > 2 mg; temazepam > 15 mg; triazolam > 0.25 mg)

Sono più sicure dosi minori

Clorpropamide

Emivita prolungata nei pazienti anziani, il che può causare ipoglicemia

Tiroide secca

Può avere eventi avversi cardiaci

Digossina in dosi > 0.125 mg/die

Aumentato livello sierico negli anziani per la ridotta capacità di escrezione renale

Disopiramide

I potenti anticolinegici riducono la funzionalità cardiaca e possono causare scompenso cardiaco

Doxepina

Fortemente anticolinergico e sedativo; esistono antidepressivi più sicuri

Fluoxetina

La lunga emivita aumenta la stimolazione del SNC, i disturbi del sonno e l’agitazione; esistono antidepressivi più sicuri

Antispastici GI (diciclomina, iosciamina, clidinium)

Fortemente anticolinergicci alle dosi efficaci nei pazienti anziani

Guanadrel

Può dare ipotensione ortostatica

Guanetidina

Può dare ipotensione ortostatica

Indometacina

Da più eventi avversi SNC di altri FANS

Ketorolac

Da eventi avversi GI

Lassativi (bisacodil, cascara sagrada)

I lassativi da contatto possono peggiorare la funzionalità intestinale

Meperidina

Non è un analgesico orale efficace, i metaboliti possono accumularsi e dare vertigini

Meprobamato

Fortemente additivo e sedativo

Mesoridazina

Può causare sintomi extrapiramidali e sul SNC

Metildopa

Può causare bradicardia e peggiorare la depressione

Metiltestosterone

Può peggiorare l’ipertrofia prostatica e i problemi cardiaci

Rilassanti muscolari (metocarbamol, carisoprodol, clorzoxazone, metaxalone, ciclobenzaprina, ossibutinina)

La loro efficacia è discutibile, possono causare eventi avversi anticolinergici e dare debolezza e sedazione

Nifedipina

Può causare ipotensione e stipsi

Nitrofurantoina

Può peggiorare il danno renale

FANS, a lunga emivita (naprossene, oxaprozina, piroxicam)

Il loro uso a lungo termine aumenta il rischio di sanguinamento GI, di ipertensione, di scompenso cardiaco e di insufficienza renale

Orfenadrina

Fortemente anticolinergico e sedativo

Pentazocina

Causa più eventi avversi SNC di altri narcotici, incluse confusione ed agitazione

Tioridazina

Può causare sintomi SNC ed extrapiramidali

Trimetobenzamide (ondansetron)

Meno efficace di altri antiemetici; causa eventi avversi extrapiramidali

SNC = sistema nervosa centrale; GI = gastrointestinale

 

Box 6. Domande da porre durante una revisione dei farmaci (le domande Hamdy)

 

Nonostante i problemi riguardanti la iperprescrizione, molte condizioni restano sotto-diagnosticate o sotto-trattate. Per esempio, una recente revisione di anziani assistiti in centri diurni, ha trovato che il 60% di questi con una storia di infarto miocardico non aveva ricevuto aspirina e che il 76% non aveva ricevuto un beta-bloccante (45).

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