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Farmacologia Clinica Pediatrica: inizio di una nuova era

(Marianna Gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Nell’interessante articolo, di recente pubblicato sulla rivista “European Journal of Clinical Pharmacology” ⁽¹⁾, l’autore, Hoppu Kalle, enfatizzando la coincidenza del 40° anniversario di tale rivista con un punto di svolta della farmacologia clinica pediatrica, coglie l’occasione per guardare alle passate, presenti e soprattutto future opportunità e sfide della disciplina. Hoppu, ottimista sul futuro della farmacologia pediatrica, lancia un invito: “Il treno è già in partenza, è tempo di salire a bordo!”

La scarsa di disponibilità di farmaci per i bambini è un problema vasto e globale, riguarda infatti tutti i bambini del mondo, sia quelli dei paesi in via di sviluppo sia quelli dei paesi sviluppati, perfino i più ricchi. Molte generazioni di pediatri hanno imparato a convivere con questa realtà, per la quale a più della metà dei bambini vengono prescritti medicinali off-label o farmaci non autorizzati. In ogni caso non ci sono dubbi che i prodotti farmaceutici usati per curare la popolazione infantile dovrebbero essere sottoposti ad indagini etiche di alta qualità ed il loro uso in età pediatrica opportunamente autorizzato. Negli ultimi dieci anni, le iniziative pionieristiche in campo pediatrico negli Stati Uniti, i recenti sviluppi incoraggianti in Europa e lo stesso WHO suggeriscono che sono finalmente possibili dei cambiamenti. Sembra che stia cominciando una nuova era, che porterà opportunità senza precedenti, ma anche grandi sfide, per i farmacologi clinici pediatrici ed altri esperti.

Il passato
Il primo autore del primo articolo del primo numero dell’European Journal of Clinical Pharmacology fu un pediatra, F.H. Dost ⁽¹⁾, conosciuto come il padre della farmacocinetica. Durante gli anni ’60 e nelle successive decadi, la farmacocinetica fu importante per gli studi pionieristici che descrivevano la distribuzione dei farmaci nei bambini. Gli studi furono spinti da tragedie causate dai farmaci, che coinvolsero soprattutto neonati e bambini piccoli. Gli studi di farmacocinetica hanno aiutato a spiegare i meccanismi che innescarono alcuni di questi disastri, come il kernicterus in seguito all’uso di sulfonamidi e la sindrome “grey-baby” in seguito all’uso del cloramfenicolo, entrambi riscontrati fra i neonati. Comunque, i primi esperimenti di clinica pediatrica, condotti adeguatamente, hanno confermato i segnali sulla sicurezza osservati nell’ambito del lavoro clinico stesso ^(2,3). Il messaggio di queste indicazioni è ancora valido: le nuove medicine dimostrate effettivamente sicure per adulti, se usate sui bambini senza informazioni adatte sul dosaggio e sulle misure di sicurezza, anche per una seria patologia per la quale non esistono rimedi efficaci, possono risultare non solo inefficaci ma perfino più pericolose di un non intervento medico! In questi primi decenni della sua vita, l’European Journal of Clinical Pharmacology ha contribuito a pubblicare i risultati degli studi dai quali deriva l’attuale conoscenza riguardo la farmacocinetica nei bambini. Per esempio il primo volume conteneva un articolo sulla farmacocinetica delle sulfonamidi durante il primo anno di vita ⁽⁴⁾ e nel 1980 un intero numero fu dedicato agli aspetti perinatali e pediatrici della farmacologia clinica ⁽⁵⁾.

Il presente
Oggi le basi della ricerca farmacologica sono ben caratterizzate ⁽⁶⁾ e sono disponili buoni testi di farmacologia clinica applicata alla pediatria ^(7,8). Esistono linee-guida di etica ⁽⁹⁾ e buone conoscenze sui particolari requisiti delle sperimentazioni cliniche pediatriche ^(10-13). Gli sviluppi tecnologici hanno enormemente facilitato la misurazione degli effetti dei farmaci in maniera non invasiva e della loro frequenza anche in piccoli campioni, entrambi risultati fondamentali per le sperimentazioni pediatriche. Sono sempre più usati metodi di farmacocinetica di popolazione e modelli approssimativi ⁽¹⁴⁾. Viene intensamente studiata la farmacogenetica, ovvero la comprensione delle funzioni codificate dai geni ⁽¹⁵⁾. Mentre la scienza e la ricerca nella farmacologia clinica applicata alla pediatria hanno fatto, negli ultimi 40 anni, importanti progressi, di poco è migliorato il problema pratico della disponibilità di farmaci adatti ai bambini.
Anche se nuovi farmaci, che rappresentano conquiste terapeutiche, sono divenuti disponibili per i bambini, velocemente come l’ORS (terapia di reidratazione orale) per la diarrea ed il surfactante per l’RSD (sindrome da distress respiratorio), essi ancora compaiono con ritardo rispetto a quelli per adulti ⁽¹⁶⁾. Nel complesso i bambini hanno continuato ad essere largamente privati dei benefici della produzione di nuovi farmaci.
Negli Stati Uniti, nel periodo che va dal 1973 al 1997, la percentuale di medicinali approvati non indicati per bambini è rimasta abbastanza stabile (71-81%) ⁽¹²⁾. Cifre simili sono state riscontrate altrove, come ad esempio in Finlandia nel 1995 ⁽¹⁷⁾ ed in Australia fra il 1998 ed il 2002 ⁽¹⁸⁾. Fino a poco tempo fa non c’erano stati dei reali segnali di miglioramento nell’autorizzazione di nuovi prodotti medicinali, neanche negli Stati Uniti ⁽¹³⁾ o in Europa ⁽¹⁹⁾. Non sorprende dunque che quasi metà dei medicinali prescritti ai bambini siano off-label o non autorizzati ⁽²⁰⁾ e che, a più del 90% dei neonati in terapia intensiva, sia prescritto almeno un farmaco off-label o non autorizzato ⁽²¹⁾. Tale pratica non è illegale nella maggior parte dei paesi e sarebbe nel migliore interesse del bambino se nessun altro trattamento con un rapporto rischio-beneficio simile è disponibile.
Quando le autorità regolatrici non possono comunicare una valutazione del livello di rischio e di beneficio in mancanza di indicazioni pediatriche, il prescrittore ha la maggiore responsabilità per una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio per ogni paziente. Simile valutazione richiede che esistano informazioni sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci e che siano accessibili a chi effettua la prescrizione. Sono state pubblicate anche raccomandazioni sui farmaci off-label ^(22,23). Anche se esistono dati pediatrici, l’impiego abituale di farmaci off-label o non autorizzati comporta la mancanza di formulazioni appropriate all’età ed il conseguente venir meno di sicurezza ed efficacia del prodotto ^(24,25). Niente è stato in grado di cambiare tale situazione fin quando la legislazione pionieristica sui farmaci pediatrici ⁽¹²⁾ non è entrata in vigore negli Stati Uniti nel 1997 (box 1).

Il primo rapporto sugli effetti di queste misure è stato incoraggiante ^(26,27), e non solo per i bambini ⁽²⁸⁾, motivo per cui se ne aspetta la ri-autorizzazione nel 2007 ^(29,30). In seguito, l’Europa ha approvato la Regolamentazione Pediatrica Europea (box 1) per migliorare la strada intrapresa dagli Stati Uniti, in primo luogo richiedendo la produzione di formulazioni farmaceutiche appropriate per età. Anche se queste iniziative mostrano chiaramente che la mancanza di farmaci pediatrici potrebbe finalmente finire, non significa che tutti bambini del mondo ne beneficeranno. Uno studio effettuato in Australia ⁽³¹⁾ e le esperienze nell’Unione Europea, dopo che la regolamentazione pediatrica è entrata in vigore negli Stati Uniti, sembrano suggerire che le iniziative in una particolare area geografica non conducano automaticamente ad un’eguale disponibilità nel resto del mondo. Per questo è stato estremamente importante che il WHA (World Health Assembly, il supremo organo decisionale del WHO) abbia riconosciuto il rischio significativo che continua a comportare per un bambino il mancato accesso a farmaci di qualità garantita. Il precedente provvedimento WHA60.20 del WHA ⁽³²⁾ ha invitato i suoi 193 Stati Membri ed il WHO a prendere misure affinché venga migliorata la disponibilità e l’accesso ai medicinali pediatrici (box 2). In meno di 6 mesi, è stata resa disponibile dal WHO una prima versione di una Lista Indicativa di Medicinali Essenziali per i bambini (WHO Model List of Essential Medicines) ⁽³³⁾.

Gli sviluppi sopra descritti permettono alla farmacologia pediatrica l’accesso ad opportunità senza precedenti e fanno sì che altre discipline lavorino per rendere disponibili farmaci per bambini, ma richiedono anche delle iniziative. La legislazione pediatrica degli Stati Uniti è tramontata dopo 5 anni, il Regolamento Europeo per i farmaci in pediatria sarà valutato nel 2013 e nel 2009 verrà esaminato presso il WHO un rapporto sui risultati raggiunti con l’impiego di farmaci pediatrici. Un cambiamento in meglio è possibile, ma non arriverà senza affrontare importanti sfide.

Le sfide
Un’accresciuta disponibilità di farmaci indicati in pediatria, sicuri ed efficaci in formulazioni adeguate all’età, richiederà un sostanziale incremento della ricerca, incluse sperimentazioni cliniche sui bambini, infrastrutture e finanziamenti. Le attuali iniziative provvedono ad aiutare, fino ad un certo punto, la ricerca con le infrastrutture e la raccolta di fondi. Negli Stati Uniti, l’Unit Network di Ricerca Famacologica Pediatrica (http://www.ppru.org) del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) è attivo e funzionante dal 1992 ⁽³⁴⁾. Il Regolamento Europeo per i farmaci in pediatria include un provvedimento dell’European Medicines Agency (EMEA) per l’istituzione di un network europeo che raccolga i network nazionali ed europei già esistenti, ricercatori e centri con competenze specifiche per l’elaborazione dei risultati degli studi sulla popolazione pediatrica. La strategia per il lancio e la messa in moto dell’European Network sarà pronta nel gennaio del 2008 e ci si aspetta che l’istituzione del network si avrà nello stesso anno. Un aumento dei fondi destinati allo sviluppo ed alla ricerca, è reso possibile da enti pubblici, come l’NIH (National Institute of Health) ed il Seventh Framework Programme EU, principalmente per studi sui medicinali off-patent. E’ auspicabile che le sperimentazioni cliniche e lo sviluppo di nuovi farmaci pediatrici siano maggiormente finanziati dalle industrie farmaceutiche, usufruendo dei considerevoli incentivi finanziari messi a disposizione dalla legislatura.
Attualmente, a causa del basso livello di attività avutosi fino a questo momento, esistono relativamente pochi pediatri esperti. Per esempio un sondaggio in Europa nel 2005 ⁽³⁵⁾ contava solamente 18 farmacologi clinici per la pediatria. Al di fuori di Australia, Europa, Giappone ed America del Nord esistono davvero pochi farmacologi clinici operanti in campo pediatrico.
Un ulteriore sforzo, in parte già avviato, è necessario per la formazione nelle varie aree di competenza. In Europa ci si aspetta che i nuovi network pediatrici divengano una ulteriore risorsa per la formazione. Nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti, la tendenza generale è quella di condurre sperimentazioni sempre più vaste, per molte buone ragioni ⁽³⁶⁾. Sarebbe possibile ed anche necessario, condurre una sperimentazione su larga scala anche sulla popolazione pediatrica, come nel caso dei vaccini. Ad ogni modo sono necessari sempre più studi sui singoli farmaci, in uno o più dei sottogruppi ben definiti per età della popolazione pediatrica, ad esempio i neonati ⁽¹⁰⁾. Esistono molte buone ragioni etiche ed economiche per limitare il numero di soggetti sottoposti a sperimentazioni cliniche pediatriche a quello strettamente necessario a garantire conclusioni valide e, come prevede il Regolamento Pediatrico Europeo ⁽²⁹⁾, ad evitare sperimentazioni non necessarie sui bambini. Esistono metodi di sperimentazione clinica su piccola scala ⁽³⁷⁾ e dovrebbero essere utilizzati e sviluppati ulteriormente.
Validi metodi di sperimentazione clinica su scala ridotta saranno poi sempre più importanti nel futuro, con l’emergere di nuove ed efficaci terapie per piccoli sottogruppi di malattie genetiche ⁽¹¹⁾.
Altri settori, in cui un maggiore sviluppo metodologico sarebbe di grande beneficio per i bambini, sono: metodi non invasivi usati per estrapolare informazioni dagli animali, studi condotti su adulti o bambini meno giovani e la pianificazione ⁽¹²⁾.
La sicurezza dei farmaci nei bambini è un settore importante che va riconsiderato nella pratica clinica e nello sviluppo di nuovi approcci ⁽³⁸⁾. A causa delle caratteristiche della popolazione pediatrica, può essere difficile identificare nei bambini eventi avversi dovuti ai farmaci. La sperimentazione clinica prima della commercializzazione è scarsa e raccoglie informazioni limitate sulla sicurezza. In particolare non si può affrontare la valutazione del rischio dovuto a controindicazioni a lungo termine prima dell’autorizzazione, ma il ritardare l’approvazione di nuovi farmaci necessari per bambini porta ad un uso off-label degli stessi e di conseguenza ad un rischio maggiore ed ad una minore efficacia della farmacovigilanza. Alcune attenzioni alle misure di sicurezza sono state prese all’interno delle nuove iniziative pediatriche. Le sperimentazioni cliniche effettuate in risposta alla regolamentazione pediatrica degli USA hanno incrementato la sicurezza di alcuni farmaci ⁽²⁶⁾ ed i prodotti medicinali ad esclusivo uso pediatrico negli USA sono soggetti ad accertamenti intensivi sulla sicurezza ⁽³⁹⁾. In Europa di recente sono state adottate delle linee-guida sulla farmacovigilanza applicata a prodotti medici utilizzati dalla popolazione pediatrica ⁽⁴⁰⁾. E’ un buon inizio, ma è necessario fare di più per ottimizzare la sicurezza relativa ai medicinali per bambini.
Tutte le sperimentazioni cliniche necessarie per soddisfare le aspettative di salute pubblica richiederanno la disponibilità di un vasto numero di bambini che, insieme ai loro genitori, siano disposti a partecipare alle sperimentazioni. L’esperienza proveniente dalla regolamentazione pediatrica degli USA sembra confermare che una parte significativa, forse quasi la metà di bambini, sono stati coinvolti all’estero e particolarmente nei paesi meno sviluppati. La sperimentazione clinica di farmaci per bambini nel mondo in via di sviluppo è necessaria per procurare trattamenti per le patologie trascurate. C’è anche bisogno di reperire informazioni riguardanti i medicinali approvati nei paesi in via di sviluppo per appropriate valutazioni sul rischio-beneficio in condizioni meno agiate e con un carico patologico maggiore ⁽³³⁾. Comunque, i risultati delle sperimentazioni sui bambini nei paesi poveri atte a raccogliere informazioni per la messa in commercio dei prodotti nelle aree ricche sono per lo meno controverse. Discutere di questo importante problema va al di là degli scopi di questa rivista, ma ogni carenza di integrità da parte degli investigatori e degli sponsor può avere conseguenze negative su lungo raggio per lo sviluppo di farmaci per bambini nel mondo, anche in Europa.
Gli anni 2006 e 2007 sono sul punto di diventare noti per le svolte ottenute nell’ambito dei farmaci per bambini e della farmacologia pediatrica ^(41,42). La prospettiva per chiunque sia interessato all’argomento è eccitante, anche se c’è ancora molto lavoro da fare. Il successo richiede la cooperazione di diverse discipline. La fondazione International Alliance for Better Medicines for Children è un passo avanti in questa direzione ^(43,44).

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Link

• CADRN. Perché segnalare le reazioni avverse nei bambini?
• ADRAC. Segnalare le reazioni avverse pediatriche
• Un sistema di sorveglianza attiva delle reazioni avverse da farmaci nei bambini
• Reazioni avverse da farmaci in età pediatrica. Risultati di uno studio di farmacovigilanza condotto dalla FDA su bambini fino ai 2 anni di età

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