Maria Antonietta Catania, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Chirurgia, Università di Messina
Il termine “pneumopatia interstiziale” si riferisce ad un gruppo eterogeneo di disordini polmonari che coinvolgono parenchima, alveolo, epitelio alveolare, endotelio capillare e spazi interstiziali (1). In alcuni casi, queste patologie riconoscono un’eziologia farmacologica.
Se il farmaco è identificato precocemente, può essere sospeso prima che si sviluppi insufficienza respiratoria o fibrosi irreversibile. Le manifestazioni cliniche sono variabili e dipendono dal tipo di pneumopatia.
L’esordio è solitamente insidioso e graduale con sintomi aspecifici (dispnea, tosse, affaticamento e calo ponderale). In altri casi, l’esordio può essere acuto e grave, caratterizzato sia da sintomi respiratori che di tipo influenzale (1). A volte possono essere presenti emottisi e dolore toracico, mentre altri segni e sintomi possono dipendere dalla patologia di base.
Molte sono le patologie che possono causare una pneumopatia interstiziale: infezioni, neoplasie, pneumoconiosi (asbestosi, silicosi, ecc), polmoniti da ipersensibilità, polmoniti da inalazione di fumo e gas, polmonite ab ingestis, sarcoidosi, sequele della sindrome da distress respiratorio dell’adulto, connettiviti (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, sclerodermia ecc), radiazioni ionizzanti e diversi farmaci (1).
Generalmente, la causa della pneumopatia non è determinata. In molti casi, il reperto radiografico non è specifico: le alterazioni interstiziali sono diffuse, con micronoduli e rafforzamento della trama reticolare. Tali alterazioni, tuttavia, non si correlano con la gravità clinica.
Le patologie polmonari sono a volte rilevate casualmente, a seguito di una radiografia eseguita per altri motivi. In altri casi, la radiografia polmonare può essere quasi normale (1, 2).
Le indagini funzionali evidenziano una sindrome ventilatoria restrittiva con riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco). Altri test diagnostici (es. test di laboratorio per patologie infiammatorie o autoimmunitarie, lavaggio broncoalveolare e biopsia polmonare) possono aiutare a valutare il grado di insufficienza respiratoria e le relative conseguenze cardiache ed a rilevarne la causa.
In alcune situazioni, la pneumopatia interstiziale può presentarsi con un quadro particolarmente grave. La forma acuta ha un esordio improvviso con tosse secca, dispnea, febbre e, a volte, insufficienza respiratoria acuta (1,2). Nelle altre forme, invece, il deterioramento della funzione respiratoria è lento e graduale. L’interstiziopatia (acuta o cronica) può evolvere verso la fibrosi e verso l’insufficienza respiratoria. La fibrosi non regredisce dopo l’allontanamento dell’agente causale.
Numerosi farmaci possono causare una pneumopatia interstiziale: è probabile che alcuni casi di pneumopatie idiopatiche siano in realtà dovute ad un farmaco non identificato (3). Riconoscere l’eziologia farmacologica è sicuramente utile in quanto, a volte, la sospensione del farmaco può migliorare lo status del paziente o prevenire la progressione a fibrosi.
Amiodarone: una progressione lenta ed insidiosa
Le reazioni avverse polmonari da amiodarone sono frequenti e gravi: pneumopatia interstiziale, infiltrazione alveolare, fibrosi, possibile interessamento della pleura (4-6). La tossicità dell’amiodarone è spesso dose-dipendente, anche se le reazioni di ipersensibilità possono insorgere a basse dosi. L’esordio è insidioso: il danno polmonare si sviluppa dopo pochi mesi o diversi anni dall’inizio del trattamento. Una caratteristica cinetica importante è che l’emivita di eliminazione plasmatica dell’amiodarone è piuttosto lunga (in media 50 giorni, ma può variare ampiamente da soggetto a soggetto nell’ambito di un range di 20-100 giorni). Questo spiega perché l’effetto farmacologico dell’amiodarone possa persistere per diversi mesi dall’interruzione del trattamento e come gli effetti avversi possano progredire o insorgere dopo la sospensione dell’amiodarone (4,5). Per lo stesso motivo, la regressione è altrettanto lenta, nonostante la sospensione del farmaco. Da non dimenticare che possono co-esistere altri eventi avversi causati dall’amiodarone come disturbi epatici o tiroidei.
Metotrexato: danno polmonare acuto
Effetti avversi polmonari possono insorgere nel 3-7% dei pazienti trattati con metotrexato, anche alle basse dosi settimanali impiegate nel trattamento dell’artrite reumatoide o della psoriasi (7-10). La pneumopatia interstiziale si può associare a coinvolgimento pleurico o edema polmonare (7). I sintomi clinici si sviluppano gradualmente (giorni-settimane): tosse secca, dispnea (anche grave) e febbre (anche alta). La radiografia polmonare mostra opacità diffuse alveolari ed interstiziali, soprattutto alle basi. È spesso rilevabile un’ipereosinofilia (7-10). Si ritiene che questa reazione sia sottesa da un meccanismo immuno-allergico. Queste forme generalmente migliorano dopo la sospensione del metotrexato, ma è tuttavia possibile l’evoluzione fibrotica. Inoltre, essendo il metotrexato un farmaco immunosoppressore, è necessario tenere presente la possibile insorgenza di un’infezione polmonare intercorrente.
Farmaci citotossici convenzionali: pneumopatia cronica e fibrosi
Diversi antineoplastici possono danneggiare l’interstizio polmonare (7), con progressione a fibrosi nel 10% dei pazienti trattati con bleomicina ed esito fatale nell’1-2% dei casi. Tosse secca e dispnea di solito insorgono a distanza di parecchi mesi dalla fine del trattamento con bleomicina. Si tratta di un effetto avverso dose-dipendente a carattere cumulativo. Il rischio è aumentato dalla somministrazione concomitante di farmaci citotossici (soprattutto cisplatino), radioterapia e fattori di crescita per i leucociti (11).
Un crescente numero di farmaci citotossici è stato coinvolto in pneumopatie interstiziali. Ad esempio, il busulfano causa danno polmonare, tra cui fibrosi ad esordio rallentato in circa il 4% dei pazienti, anche a distanza di parecchi anni dall’inizio del trattamento; il rischio aumenta in misura proporzionale alla durata d’uso (7). Anche la carmustina può causare fibrosi polmonare nel 30% dei pazienti dopo anni dall’assunzione, soprattutto quando la dose cumulativa supera 1,4 g/m2 (7). La ciclofosfamide causa danno polmonare in meno dell’1% dei pazienti; la fibrosi può insorgere in concomitanza di radioterapia, che già di per sé può portare a pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare (7,12). Questo è anche il caso di mitomicina, alcaloidi della vinca, procarbazide, clorambucile, gemcitabina, irinotecan e melfalan (3,7,13,14).
Inibitori della tirosin-kinasi
Per il gefitinib è stata ritirata la richiesta di commercializzazione a causa della scarsa efficacia e degli eventi avversi, anche polmonari, rilevati durante i trial clinici (15,16). Alcuni casi di interessamento polmonare sono stati riferiti ad imatinib ed erlotinib (17).
Nilutamide ed altri antiandrogeni non steroidei
Gli antiandrogeni bicalutamide, flutamide e nilutamide sono stati associati a 78 casi (di cui 14 ad esito fatale) di pneumopatia interstiziale segnalati alla FDA tra il 1998 ed il 2000. L’incidenza è risultata più elevata con la nilutamide (0,77%) rispetto a flutamide (0,04%) o bicalutamide (0,01%) (18,19).
Nitrofurantoina
La nitrofurantoina è stata associata a 2 tipi di danno polmonare (20-22). L’incidenza stimata di pneumopatia acuta grave è di un caso ogni 5000 prescrizioni e l’incidenza stimata per la pneumopatia cronica, che necessita di ricovero, è di un caso ogni 750 pazienti trattati per diverse settimane o mesi (20).
La pneumopatia acuta insorge improvvisamente, con febbre, tosse, dispnea, dolore toracico, brividi e spesso ipereosinofilia. I sintomi insorgono dopo ore o giorni dall’inizio del trattamento e di solito migliorano dopo la sua interruzione (22). Il danno polmonare subacuto o cronico, tra cui la pneumopatia interstiziale e la fibrosi polmonare, si sviluppa gradualmente nel corso di un trattamento cronico. L’affaticamento ed i sintomi polmonari costituiscono il quadro clinico. Il danno polmonare non è sempre reversibile, soprattutto se si è già sviluppata fibrosi. Entrambe le forme di pneumopatia possono causare il decesso del paziente (20-22).
Farmaci che causano flogosi del tessuto connettivo
Le connettiviti come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, sclerodermia, sindrome di Sjögren, polimiosite e dermatomiosite possono comportare pneumopatia interstiziale (1). I farmaci in grado di indurre connettivite a volte possono causare, mediante lo stesso meccanismo, anche la pneumopatia interstiziale, soprattutto per quanto concerne interferone, penicillamina, anti-TNF-α e leflunomide (3,23-26).
Paraffina
La polmonite lipidica, che può anche progredire a fibrosi, è una classica complicanza del trattamento con oli minerali come la paraffina, per l’aspirazione che si verifica nei pazienti con turbe della deglutizione (27).
E molti altri...
Per molti altri farmaci (filgrastim, carbamazepina, ACE-inibitori, beta-bloccanti, flecainide, statine, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, triciclici, venlafaxina, bupropione, derivati dell’ergot, FANS, sali d’oro, allopurinolo, minociclina) sono riportati casi di pneumopatia interstiziale. Alcuni sono noti per scatenare reazioni di ipersensibilità, mentre per altri i meccanismi patogenetici non sono ancora chiari (3,28-30).
Conclusioni: la diagnosi è spesso difficile
Le pneumopatie interstiziali da farmaci non sono eventi rari e possono anche assumere caratteri di gravità. La diagnosi è difficile e spesso ritardata a causa di segni e sintomi non specifici. È importante includere nella diagnosi differenziale la possibilità di un’eziologia iatrogena e considerare che la sospensione del trattamento può comportare un miglioramento, a meno che non si sia già sviluppata fibrosi.
Bibliografia
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