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Uso di bifosfonati e rischio di fibrillazione e flutter atriale: studio caso controllo

(Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina).

Un recente RCT multicentrico internazionale ha evidenziato che la somministrazione annuale di acido zoledronico per via endovenosa riduce in maniera sostanziale il rischio di fratture sia a livello vertebrale che di altri siti ⁽¹⁾. Inaspettatamente, dallo studio è emerso un aumento del rischio di fibrillazione atriale nel braccio di trattamento col farmaco rispetto al placebo. Successivamente, le revisioni di 2 precedenti studi clinici condotti sull’acido zoledronico e sull’alendronato hanno fornito simili risultati ^(2,3).
Poiché la fibrillazione atriale rappresenta un fattore di rischio maggiore per stroke, tromboembolismo e scompenso cardiaco ⁽⁴⁾ e visto che l’osteoporosi è una causa maggiore di morbilità e mortalità, l’associazione tra uso di bifosfonati e fibrillazione atriale può avere delle importanti implicazioni sul piano della salute pubblica. Sulla base di tali premesse, un recente studio caso controllo di popolazione ha valutato l’associazione tra fibrillazione e flutter atriali ed uso di bifosfonati per il trattamento dell’osteoporosi ⁽⁵⁾.

Lo studio
Lo studio è stato condotto su 13,586 donne affette da fibrillazione e flutter atriali e 68,054 controlli attraverso l’impiego di database medici presenti in 4 contee danesi. L’outcome principale dello studio è stata la valutazione del rischio relativo di fibrillazione e flutter atriali.
I casi incidenti sono stati identificati tramite l’utilizzo del Danish National Registry of Patients, un database contenente informazioni relative all’anagrafica dei pazienti, data di ricovero e di dimissione ospedaliera, procedure chirurgiche e diagnosi alle dimissioni, codificate tramite l’utilizzo del sistema di classificazione internazionale delle malattie ICD-8 e ICD-10 ^(6,7). I casi sono stati individuati tra donne che avevano avuto una prima diagnosi di fibrillazione e flutter atriali in un periodo compreso tra il 1999 e il 2005 e donne con diagnosi di fibrillazione a flutter atriali al momento delle dimissioni ospedaliere.
Per ogni caso di fibrillazione atriale sono stati selezionati 5 controlli identificati nell’ambito della popolazione inserita nei registri delle 4 contee. I controlli sono stati incrociati con i casi in funzione di età, sesso e contea di provenienza.

Risultati
Nel complesso, 11,994 casi (88.3%) si trovavano in regime di ricovero ospedaliero. Di questi, 996 (8.3%) hanno evidenziato una cardioversione entro 1 anno dalla diagnosi. In generale, circa il 74% dei casi e dei controlli era costituito da donne di età > 70 anni. Il 26.4% dei casi ha ricevuto una diagnosi ospedaliera di malattia cardiovascolare e l’81.6% ha ricevuto una prescrizione di farmaci cardiovascolari contro il 13.4% ed il 61.6% dei controlli.
Sia per i casi che per i controlli, l’uso di bifosfonati è risultato poco diffuso; in particolare, il 2% erano passate utilizzatrici, mentre il 3% erano utilizzatrici attuali. Per l’uso attuale, il rischio relativo (RR) di fibrillazione e flutter atriali è risultato dello 0,95% (0,84-1,07). Un risultato analogo è stato osservato per le utilizzatrici passate.
Quando l’osteoporosi e le fratture sono state escluse dall’analisi di regressione logistica, il rischio relativo stimato è rimasto virtualmente immodificato (RR aggiustato 0,96; 0,86-1,08).
Restringendo l’analisi ai casi che sono stati sottoposti a cardioversione, è stato osservato un simile RR stimato (0,84; 0,52-1,35). Per le nuove utilizzatrici e per quelle continuative, l’RR è risultato pari a 0,75 (0,49-1,16) e 0,96 (0,85-1,09).
Etidronato e alendronato sono stati utilizzati con la stessa frequenza sia tra i casi che tra i controlli (163 casi [1,2%] per l’uso di etidronato e 264 casi [1,9%] per l’uso di alendronato).
Gli RR per l’uso attuale di bifosfonati in pazienti con e senza una precedente diagnosi ospedaliera di malattia cardiovascolare sono risultati simili (Tabella). Quando l’analisi è stata ristretta alle pazienti con diagnosi ospedaliera di fibrillazione e flutter atriali, l’RR per l’uso attuale è risultato pressoché identico a quello osservato in generale (0,97; 0,86-1,09).
Gli RR sono risultati indipendenti dal momento della diagnosi di fibrillazione e flutter atriali riportate alle dimissioni ospedaliere, mentre gli RR per l’uso attuale di etidronato (0,94; 0,78-1,13) e alendronato (0,96; 0,82-1,12) sono risultati simili.
Nessuna associazione è stata osservata tra il numero di prescrizioni ed il rischio di fibrillazione e flutter atriali. L’RR stimato è stato 1,05 (0,86-1,27) per 1-3 prescrizioni, 1,07 (0,92-1,25) per 4-9 prescrizioni e 0,90 (0,79-1,03) per un numero di prescrizioni ≥ 10.

Commento
I risultati ottenuti in questo studio sono coerenti con quelli riportati nella ri-analisi di un RCT condotto su circa 15.000 pazienti sottoposti ad un follow up di 3 anni ⁽²⁾, dalla quale è emerso che l’incidenza cumulativa di fibrillazione atriale è risultata pari a 1,4% nel gruppo placebo, 1,3% nel gruppo in trattamento con risedronato 2,5 mg e 1,4% tra i trattati con risedronato 5 mg. Analogamente, in un recente studio clinico condotto su pazienti con fratture dell’anca, è stata osservata una simile frequenza di fibrillazione atriale tra i pazienti trattati con acido zoledronico e quelli sottoposti alla somministrazione del placebo (14 su 1065 vs 12 su 1062) ⁽⁸⁾. Per contro, nello studio realizzato da Black e coll. ⁽¹⁾, è stato osservato un incremento significativo nel rischio di fibrillazione atriale tra i pazienti trattati con acido zoledronico mentre un altro studio ha riportato un incremento del rischio di fibrillazione atriale tra i pazienti trattati con alendronato per via orale ⁽³⁾. C’è comunque da sottolineare che gli eventi riportati da Black e coll. sono stati uniformemente distribuiti nel tempo e si sono verificati a distanza di almeno 30 giorni dall’infusione del farmaco, un periodo di tempo in cui l’acido zoledronico non è più identificabile nella circolazione ematica ⁽¹⁾. Il meccanismo che può spiegare tale associazione non è chiaro ma è stata suggerita una possibile correlazione con l’ipocalcemia e con l’iperparatiroidismo ad essa associato ⁽⁹⁾.
In conclusione, lo studio di Sorensen e dei suoi collaboratori dimostra che l’uso di etidronato e di alendronato non è associato ad un aumento del rischio di fibrillazione e flutter atriali.

Un editoriale di accompagnamento allo studio ⁽¹⁰⁾ sottolinea come l’osteoporosi rappresenti una patologia piuttosto comune in soggetti ad elevato rischio cardiovascolare quali anziani e donne in postmenopausa. Viene anche ricordata l’associazione tra osteoporosi e comparsa di eventi avversi cardiovascolari ⁽¹¹⁾. Inoltre, poiché l’osteoporosi e la fibrillazione atriale possono manifestarsi in forma silente e sono caratterizzate dagli stessi fattori di rischio quali età avanzata, ipertiroidismo e fumo, l’esecuzione di analisi secondarie o post hoc sull’associazione tra terapia per l’osteoporosi e comparsa di eventi avversi cardiovascolari risulta di difficile interpretazione e facilmente influenzabile da fattori di confondimento e problemi correlati a confronti multipli ⁽¹²⁾.
Le evidenze attualmente disponibili indicano pertanto che il rischio assoluto di fibrillazione atriale è molto basso ed è probabilmente associato all’uso di acido zoledronico per via endovenosa ma non all’assunzione di bifosfonati per via orale. L’editoriale sottolinea infine la buona qualità dello studio di Sorensen a coll. indicando tuttavia la mancanza di informazioni circa le indicazioni d’uso di acido zoledronico come principale limite dello studio.

A distanza di alcuni giorni dalla pubblicazione dell’articolo di Sorensen e coll., un ulteriore studio caso controllo di popolazione, condotto su 727 donne affette da fibrillazione atriale vs 1057 controlli ⁽¹³⁾, ha evidenziato che, rispetto al non uso di bifosfonati, l’uso di alendronato (ever use) è stato associato ad un incremento nel rischio di fibrillazione atriale anche dopo aggiustamento per tutti i potenziali fattori di confondimento (OR: 1.83; 95% IC: 1.04-3.24). La stima del rischio è risultata minore e priva di significatività statistica per l’uso corrente (current use) (OR: 1.42; 95% IC: 0.78-2.59).
Alla luce dei risultati ottenuti in questo studio e delle evidenze riportate in quelli precedenti ^(1-3), è stato ipotizzato che l’insorgenza di fibrillazione atriale sia associata ad un effetto cumulativo esercitato dai bifosfonati a livello delle cellule atriali. Il minore rischio rilevato nel gruppo degli utilizzatori attuali rispetto a ever e past user (OR: 3.27; 95% IC: 1.43-7.47) potrebbe confermare tale ipotesi anche in assenza di una chiara relazione dose-risposta. Gli autori dello studio hanno anche proposto alcuni meccanismi fisiopatologici che potrebbero spiegare questa associazione. In particolare, la somministrazione di bifosfonati, incrementando i livelli sierici di TNF-a e interleuchina 6, potrebbe causare rimodellamento atriale e fibrosi cellulare, che potrebbero essere coinvolti nella patogenesi della fibrillazione atriale. Un'altra ipotesi prevede la diminuzione dei livelli sierici di calcio nelle cellule atriali che potrebbe provocare un’alterazione della conduzione atriale.

In definitiva, alla luce di quanto detto appare chiara la necessità di fare luce su tale argomento in virtù dell’importanza rivestita dai bifosfonati nel trattamento dell’osteoporosi. Risulta altresì importante continuare a monitorare le segnalazioni spontanee post-marketing di fibrillazione atriale in pazienti trattate con tali farmaci allo scopo di verificarne il rapporto beneficio/rischio soprattutto in pazienti con modesto rischio di fratture che presentano per contro fattori di rischio per la comparsa di fibrillazione atriale quali diabete mellito, coronaropatie e scompenso cardiaco.

Bibliografia

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13. Heckbert SR, et al. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008;168:826-31.

Link

• Bifosfonati e fibrillazione atriale? (FDA 1 ottobre 2007)

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