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Reazioni Avverse a Farmaco (ADR) e Farmacogenomica: Recenti Progressi

(Commento di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli)

Nel nostro mondo, nel quale assistiamo ad un rapido progresso tecnologico, il rapido avanzare, anche nella Medicina, di tecnologie che consentano possibilità sempre nuove può suscitare due tipi di reazione: da un lato sconcerto, per non riuscire a stare al passo con questi repentini cambiamenti (M. Heidegger sosteneva che “Ciò che veramente è inquietante non è che il mondo si trasformi in un completo dominio della tecnica… di gran lunga più inquietante è che l’uomo non è affatto preparato a questo radicale mutamento del mondo… a un confronto adeguato con ciò che sta realmente accadendo nella nostra epoca”), dall’altro speranza per le possibilità che si vanno schiudendo.
Il Medico di Medicina Generale, per definizione, è teso ad operare un costante lavoro di bilanciamento tra le facili strumentalizzazioni dei progressi della ricerca (il mito della Onnipotenza della Medicina) e le reali possibilità esistenti, valutando costantemente i rischi e i benefici di qualsiasi trattamento per il paziente che gli si affida.
La Farmacogenetica, al di là dell’iniziale facile mito generatosi della immediata possibilità di una “terapia personalizzata”, pur tra mille difficoltà, procede il suo cammino a livello mondiale.
Da un articolo pubblicato sulla rivista “Personalized Medicine” (Alfirevic A, Pirmohamed M. Adverse drug reactions and pharmacogenomics: recent advances. Personalized Medicine 2008; 5: 11-23) si possono desumere stato dell’arte, difficoltà, limiti e possibilità attuali, per quanto riguarda il legame tra ADR e genetica e ricavare suggerimenti e, perché no, anche spunti creativi da attualizzare nel nostro lavoro quotidiano.

Introduzione
Non è nuovo il concetto di farmacogenomica, che studia il modo in cui il genoma umano possa influenzare la risposta ai farmaci. Il termine originale, farmacogenetica, fu introdotto da Vogel nel 1957 ⁽¹⁾. Sebbene vi sia stato un graduale incremento di interesse in questo settore, c’è stata un’accelerazione negli ultimi 5 anni da quando si è completato il Progetto Genoma Umano.
Per i medici e per l’industria farmaceutica è molto attraente l’idea (apparentemente semplice) di poter distinguere, usando appropriati test genetici, gli individui che potrebbero essere danneggiati da certi farmaci da quelli che invece ne potrebbero beneficiare.
Tuttavia, l’entusiasmo iniziale che ciò porterà a terapie personalizzate in ogni disciplina è stato sostituito in modo più realistico dalla convinzione che la farmacogenomica potrà essere di beneficio, ma non sarà di certo l’unica soluzione per prevedere e prevenire le reazioni avverse a farmaco (ADR).
Le ADR possono essere classificate in due gruppi principali: reazioni di tipo A e reazioni di tipo B ⁽²⁾. Le reazioni di tipo A sono in genere prevedibili e rappresentano la maggioranza (80–95%) delle ADR. Le reazioni di tipo B o idiosincrasiche non sono prevedibili, sono rare, possono essere gravi e causare significativa morbilità e mortalità, determinando una notevole spesa per il Sistema Sanitario Nazionale ^(3,4). I meccanismi esatti non sono stati ancora chiariti ⁽⁵⁾. La capacità di prevedere e prevenire reazioni di tipo B attraverso test genetici rappresenterebbe un importante progresso.

Ipersensibilità ai farmaci
E’ stata suggerita un’eziologia immunitaria in un ampio numero di ADR. Molti sforzi sono stati fatti per cercare associazioni con specifici HLA. In precedenza sono state dimostrate solo deboli correlazioni (Tabella 1); tuttavia di recente sono state dimostrate associazioni più forti.
Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che, nel passato, gli studi hanno utilizzato sierotipi HLA o genotipi a bassa risoluzione, che non sono riusciti a discernere la struttura allelica altamente complessa dei geni HLA. Lo sviluppo della tipizzazione degli alleli del genotipo HLA a 4 cifre ha portato a trovare associazioni, per esempio, tra ipersensibilità all’abacavir e HLA-B*5701 ^(6-8). In modo simile, un’associazione molto forte è stata osservata tra sindrome di Steven-Johnson (SJS) indotta da carbamazepina e HLA-B*1502 ^(9,10).
Queste associazioni sembrano essere specifiche per gruppi etnici. Pertanto, l’associazione tra SJS indotta da carbamazepina osservata in Cina non è stata riscontrata nei Caucasici ^(11,12). Per l’abacavir, tuttavia, i dati sono contraddittori. L’associazione osservata nei Caucasici non era stata riscontrata inizialmente in una popolazione di Afro–Americani in uno studio ⁽¹³⁾. Tuttavia, uno studio più recente ⁽¹⁴⁾ ha mostrato che anche se la ipersensibilità all’abacavir è meno comune in soggetti neri, se risultano positivi per HLA-B*5701, dovrebbero essere considerati a rischio di ipersensibilità. Un altro problema è rappresentato dal fatto che la diagnosi clinica è spesso imperfetta, in quanto il rash cutaneo potrebbe non essere stato riconosciuto (a causa del colore della pelle) o potrebbe essere erroneamente attribuito al farmaco quando in effetti era dovuto ad altri farmaci somministrati contemporaneamente o ad infezioni virali (entrambi comuni nelle infezioni da HIV).
Inoltre, a causa della bassa frequenza di tossicità severa per la maggior parte dei farmaci, ci vorrebbe molto tempo per raccogliere l’ampio numero di pazienti necessari a raggiungere una potenza adeguata a studi di associazione genetica. Quindi, molti studi nel passato sono stati disegnati per indagare la comune tossicità organica, al di là dell’eziologia farmacologica. Un esempio è rappresentato dalla epatotossicità indotta da farmaco (Tabella 2). Premesso che i meccanismi immuno-mediati sono importanti nella patogenesi delle epatiti farmaco-indotte, è biologicamente plausibile aspettarsi un’associazione con gli alleli HLA. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che quando gli alleli sono considerati collettivamente, essi non contribuiscono significativamente alle epatiti farmaco-indotte ⁽¹⁵⁾. Quando si possono identificare numeri adeguati di pazienti con epatotossicità causata da singoli farmaci, è possibile distinguere associazioni significative con singoli alleli HLA come, per esempio, osservato con amoxi-clavulanico ⁽¹⁶⁾ e ticlopidina ⁽¹⁷⁾. E’ interessante il fatto che studi di associazioni genetiche possono fornire importanti associazioni, che non sarebbero state sospettate dal quadro clinico. Questo è stato recentemente dimostrato con l’inibitore della trombina, ximelagatran, che si è dovuto sospendere per la tossicità epatica. Il quadro clinico con ximelagatran non suggeriva coinvolgimento del sistema immunitario, mentre uno studio di associazione dell’intero genoma aveva dimostrato una associazione significativa con HLA DRB1*0701 ⁽¹⁸⁾.
Infine è importante non sottostimare l’enorme valore negli studi di associazione genetica forniti da un accurato fenotipo. Infatti, è stato dimostrato che severe reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina, ma non le eruzioni maculo-papulari lievi, hanno un locus di predisposizione sull’aplotipo ancestrale MHC 8.1 ^(19,20). Chiaramente non può essere sempre semplice far coincidere fenotipo dei pazienti e manifestazioni cliniche, ma può essere di aiuto servirsi di indagini semplici, come è stato fatto con patch test e ipersensibilità all’abacavir ^(14,21) o fenotipi intermedi ^(22,23).
In diversi gruppi razziali sono state osservate differenze significative nelle frequenze di alleli HLA che determinano suscettibilità a malattie autoimmuni quali la malattia celiaca, il diabete mellito di tipo 1 e la sclerosi multipla. Le frequenze di alleli HLA variano sia tra diverse etnie sane sia tra popolazioni di pazienti; per di più, alcuni alleli di suscettibilità possono essere assenti in alcuni gruppi etnici ma non in altri ^(24,25).
Le regioni non-HLA sembrano giocare un ruolo più significativo nella suscettibilità alle malattie in alcuni gruppi etnici ^(26-28). Inoltre, gli alleli e gli aplotipi HLA sembrano anche essere associati con l’età di esordio della malattia e con la più rapida progressione in pazienti con diabete di tipo 1 e malattia celiaca ^(29-31).

Cardiotossicità
Le antracicline, altamente efficaci nel trattamento di diversi tumori ematopoietici e solidi, determinano cardiotossicità acuta (aritmia) o cronica (insufficienza cardiaca congestizia). I pazienti in trattamento con doxorubicina mostrano una marcata variabilità interindividale nella tolleranza e nella tossicità. Uno studio recente ha esaminato più di 200 polimorfismi in 82 geni con un ruolo biologicamente plausibile nella cardiotossicità da doxorubicina. E’ stato riscontrato che la cardiotossicità acuta da doxorubicina è associata a varianti genetiche nei geni ABCC1 e ABCC2 (ABC trasportatori, che codificano per proteine associate a resistenza a molti farmaci, membro 1 [MRP1] e membro 2 [MRP2]) e nei membri del complesso della NADPH ossidasi (geni RAC2 e CYBA) ⁽³²⁾.
Altri esempi di analisi farmacogenetica relativa alla cardiotossicità farmaco-indotta includono gli inibitori della calcineurina e il farmaco anticolinergico terodilina. Severe reazioni avverse di tipo cardiovascolare sono comuni nei pazienti trapiantati trattati con gli inibitori della calcineurina ciclosporina e tacrolimus. Usando gli otto polimorfismi di singoli nucleotidi (SNP), che hanno dimostrato le associazioni più significative, è stato possibile prevedere 9 su 10 pazienti con ADR e 50 su 62 controlli, con valori di sensibilità e specificità che raggiungevano il 90 e l’80,6 % rispettivamente ⁽³³⁾.
Le aritmie farmaco-indotte, in particolare la sindrome del QT lungo e la torsione di punta (Torsades de Pointes), sono state associate con varianti nei geni che codificano i canali del K+ e del Na+ a livello cardiaco ^(34,35). Mentre la maggior parte degli autori si è concentrata sulle mutazioni nei canali ionici cardiaci ⁽³⁶⁾, altri hanno investigato anche gli enzimi che metabolizzano i farmaci sulla base del fatto che il prolungamento del QT è aumentato da alte concentrazioni di farmaco. Due esempi sono rappresentati da un’associazione tra le varianti del CYP2D6 e la torsione di punta indotta dalla tioridazina ⁽³⁷⁾ e la tossicità da terodilina. La tioridazina causa tossicità cardiaca dose-dipendente a dosi terapeutiche. L’allungamento dell’intervallo QT è correlato alla capacità del CYP2D6 e alle concentrazioni plasmatiche ⁽³⁸⁾; tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di tioridazina sono influenzate da molteplici fattori, inclusi l’età e il fumo ⁽³⁷⁾. La terodilina, usata per l’incontinenza urinaria in relazione ad instabilità del detrusore, è stata ritirata dal mercato nel 1991. Il prolungamento del QT con la terodilina è direttamente correlato alle sue concentrazioni plasmatiche e può determinare tachicardia ventricolare e torsione di punta. E’ stato riscontrato che la variabilità genetica nella via di idrossilazione della terodilina, in particolare il CYP2C19 e il CYP2D6, è associata alla tossicità. Tuttavia, ciò è stato riportato in un unico studio retrospettivo su 8 pazienti sopravvissuti a tachicardia ventricolare o a torsione di punta ⁽³⁹⁾.

Nefrotossicità
I benefici a breve termine degli inibitori della calcineurina ciclosporina e tacrolimus sono indiscutibili nei pazienti trapiantati. Il loro uso a lungo termine, tuttavia, è stato associato a nefrotossicità e malattia cardiovascolare. La prevalenza di insufficienza renale nei soggetti che hanno ricevuto un trapianto cardiaco varia in studi differenti e l’incidenza malattia renale all’ultimo stadio che richiede dialisi ha raggiunto il 3,9% ⁽⁴⁰⁾. La identificazione dei pazienti a rischio di insufficienza renale e l’aggiustamento della terapia possono prevenire questa complicanza. Diversi studi hanno recentemente dimostrato che l’insufficienza renale dopo trapianto cardiaco è associata con i polimorfismi del TGF-ß ^(41,42). La nefrotossicità dopo trapianto renale, tuttavia, è stata associata a polimorfismi nel gene ABCB1 (che codifica la glicoproteina P che trasporta il farmaco) del donatore, ma non del ricevente ⁽⁴³⁾. La farmacocinetica del tacrolimus è altamente correlata con l’espressone polimorfica di enzimi coinvolti nel suo metabolismo, soprattutto con il CYP3A4 e il CYP3A5, e modulati dalla glicoproteina P ⁽⁴⁴⁾. In particolare, il genotipo CYP3A5 sembra essere predittivo della dose di tacrolimus e della nefrotossicità ⁽⁴⁵⁾.
Alcuni farmaci antiretrovirali sono stati associati con significativa nefrotossicità nella pratica clinica ⁽⁴⁶⁾. Sebbene la nefrotossicità del tenofovir non sia stata rilevata nei trial clinici premarketing, la disfunzione del tubulo prossimale e la necrosi tubulare acuta sono stati riportati in studi retrospettivi di coorte e in trial clinici prospettici ⁽⁴⁷⁾. Izzedine e coll. hanno recentemente riportato un’associazione tra tubulopatia prossimale indotta da tenofovir e varianti nel gene ABCC2, che codifica la proteina MRP2 associata alla resistenza a molti farmaci ⁽⁴⁸⁾. Il tenofovir è un substrato per l’MRP2, il che fornisce una certa plausibilità biologica per il fatto che modifiche nella disposizione del tenofovir possano rappresentare un fattore di rischio per la nefrotossicità. Tuttavia, questo studio era stato intrapreso in un piccolo numero di pazienti (13 con tubulopatia prossimale renale indotta da tenofovir e 17 tolleranti al tenofovir); pertanto è necessario riprodurlo in una coorte indipendente.

Considerazioni

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