Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina
Un’ampia varietà di antidiabetici orali è disponibile attualmente per il trattamento del diabete di tipo 2. I trial clinici hanno esaminato l’efficacia degli antidiabetici orali, vecchi e nuovi, focalizzando l’attenzione su outcome clinici intermedi, tra cui l’emoglobina A1c (HbA1c), i lipidi serici e la pressione arteriosa. E’ noto che il miglioramento del controllo glicemico riduce le patologie microvascolari e potenzialmente quelle macrovascolari; tuttavia, ancora non sono stati definiti gli effetti benefici specifici di questi farmaci sul rischio cardiovascolare.
Per valutare il rischio cardiovascolare, fatale e non, e la mortalità da tutte le cause, è stata effettuata una revisione sistematica (1), che ha incluso RCT sugli ipoglicemizzanti orali (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, glitazoni e meglitinidi).
Nella ricerca, effettuata utilizzando i database di Medline (19 gennaio 1966 - 2006), EMBASE (19 gennaio 1974 – 2006) e Cochrane Central Register of Controlled Trials (1966 - volume 4 del 2005), sono stati selezionati gli studi che valutavano i benefici e i rischi associati agli ipoglicemizzanti orali approvati dalla Food and Drug Administration, disponibili negli USA fino al 1 gennaio 2006. Sono stati inclusi gli studi sulle terapie combinate comunemente utilizzate, come metformina, sulfoniluree di seconda generazione e glitazoni. Sono stati esclusi gli studi che valutavano combinazioni di tutti e 3 gli antidiabetici orali e quelli su sulfoniluree di prima generazione, perchè poco prescritte. Inoltre, sono stati esclusi gli inibitori dell’alfa-glucosidasi perchè già analizzati in precedenza e di uso raro negli USA. Infine, sono stati esclusi gli studi che non riportavano la morbidità e la mortalità cardiovascolare e la mortalità da tutte le cause e i trial con una durata <3 mesi o in cui la dimensione totale del campione era <40.
I trial sono stati analizzati qualitativamente e quantitativamente, escludendo quelli senza eventi cardiovascolari in nessun braccio di trattamento. Le metanalisi di confronto sono state effettuate per almeno 4 trial relativamente omogenei. I confronti erano rappresentati da metformina vs qualsiasi comparator (antidiabetico orale o placebo/dieta), metformina vs qualsiasi sulfonilurea combinata con metformina, qualsiasi sulfonilurea vs qualsiasi comparator, qualsiasi sulfonilurea vs qualsiasi sulfonilurea combinata con metformina, rosiglitazone vs qualsiasi comparator, rosiglitazone + metformina vs metformina soltanto, pioglitazone vs qualsiasi comparator e una meglitinide vs qualsiasi comparator.
Nella metanalisi sono stati inclusi 40 studi, la maggior parte dei quali condotti negli USA o nel Regno Unito. L’età media dei partecipanti era compresa tra 52 e 69 anni, il livello medio di HbA1c al basale variava da 6,2% al 10,2%. In 27 di questi studi, la durata era <1 anno e in 28 le industrie farmaceutiche avevano fornito un finanziamento.
Nella maggior parte degli studi, gli esiti cardiovascolari erano registrati come eventi avversi e non come outcome primari o secondari del trial tranne che nello studio PROactive (2) e nell’UKPDS (3,4).
Nella presente metanalisi, il confronto più consistente era quello tra metformina e qualsiasi comparator (altro antidiabetico orale o placebo/dieta). In 7 trial (11.986 partecipanti) è stato possibile stimare la morbidità cardiovascolare (OR 0,85; CI 95% 0,69-1,05), in 6 trial (11.385 partecipanti) la mortalità cardiovascolare (0,74; 0,62-0,89) e in 9 studi (13.046 partecipanti) la mortalità da tutte le cause (0,81; 0,60-1,08). Per nessun altro antidiabetico orale sono state osservate associazioni statisticamente significative relative ai parametri valutati.
Il rosiglitazone era l’unico ipoglicemizzante orale associato ad aumento della morbidità e della mortalità cardiovascolare e della mortalità da tutte le cause (tutti gli OR >1); tuttavia, nessuna di queste stime si è rivelata statisticamente significativa (OR 1,68; 0,92-3,06), probabilmente a causa delle piccole dimensioni del campione e del numero limitato di studi inclusi.
Finora, un numero limitato di revisioni sistematiche rigorose ha confrontato gli ipoglicemizzanti orali. Recenti metanalisi hanno focalizzato l’attenzione su possibili effetti cardiovascolari di singoli farmaci, in particolare i glitazoni (rosiglitazone e pioglitazone).
In questa revisione, invece, sono stati inclusi anche i farmaci antidiabetici orali che allo stato attuale sono più comunemente utilizzati negli Stati Uniti , in modo da fornire un quadro completo del possibile rischio cardiovascolare. In questo contesto, rispetto ad altri antidiabetici orali e al placebo, il trattamento con metformina era associato ad una riduzione statisticamente significativa della mortalità cardiovascolare (OR 0,74; CI 95% 0,62-0,89), mentre i risultati relativi alla morbidità cardiovascolare e alla mortalità da tutte le cause erano simili, ma non statisticamente significativi.
Non sono state osservate altre associazioni statisticamente significative tra antidiabetici orali e rischio cardiovascolare, tranne che il rosiglitazone era l’unico antidiabetico associato ad un aumento della morbidità e della mortalità cardiovascolare, anche se questi risultati non erano statisticamente significativi. Tuttavia, la scarsa qualità e l’inconsistente segnalazione di eventi avversi, oltre alla mancanza di studi a lungo termine, rendono difficile trarre delle conclusioni certe.
I limiti di questa metanalisi riflettono ampiamente i limiti presenti nella letteratura inerente gli antidiabetici orali. Ad esempio, pochi trial hanno esaminato l’efficacia dei diversi ipoglicemizzanti sul rischio cardiovascolare. In realtà, soltanto in 2 studi inclusi nell’analisi il follow-up aveva una durata >2 anni. Inoltre anche se si è cercato di escludere dall’analisi i casi di insufficienza cardiaca congestizia, gli autori della metanalisi si sono dovuti basare sulle definizioni dei singoli studi ed in alcuni casi la segnalazione di evento cardiovascolare era ambigua.
La metanalisi ha suggerito che, rispetto ad altri antidiabetici orali e al placebo, la metformina determinava effetti moderatamente protettivi, mentre il rosiglitazone era potenzialmente dannoso. La mancanza di un’adeguata potenza statistica, tuttavia, non ha permesso di trarre delle solide conclusioni. Sono necessari studi più ampi e a lungo termine per valutare i principali rischi e benefici degli antidiabetici orali.
Bibliografia
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