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Rischio di fratture associato a terapia a lungo termine con glitazoni

(Alessandra Russo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Per determinare il rischio relativo e assoluto di fratture, associato ad uso prolungato di glitazoni in pazienti con diabete di tipo 2, è stata condotta una metanalisi ⁽¹⁾, in cui è stato valutato anche l’effetto di questi farmaci sulla densità minerale ossea e la plausibilità biologica. Già alla fine del 2006, nell’ambito dello studio ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial) ⁽²⁾, era stato sollevato il problema del rischio di fratture associato a rosiglitazone. A questo trial sono seguite alcune "warning letters” da parte delle ditte produttrici di glitazoni.
La ricerca è stata effettuata su MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Registry of Controlled Trials (CENTRAL) fino a giugno 2008. Inoltre, per includere eventuali studi non pubblicati, sono stati esaminati i siti web delle autorità regolatorie, i foglietti illustrativi, i registri dei trial clinici delle ditte produttrici e il Clinical Study Results database. Inoltre, sono state valutate le revisioni sistematiche, includendo i riferimenti bibliografici degli studi. Infine, per identificare gli articoli più importanti, è stato utilizzato il Web del Science Citation Index.
Sono stati selezionati RCT e studi osservazionali che hanno valutato il rischio di fratture in pazienti con diabete di tipo 2, confrontando i soggetti trattati con glitazoni e quelli non esposti.
I criteri di inclusione comprendevano:

trial a disegno parallelo condotti su qualsiasi glitazone (rosiglitazone, pioglitazone o troglitazone) della durata di almeno 1 anno;
pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o diabete conclamato;
ogni studio utilizzava, come controllo, il placebo oppure una terapia per via orale con un comparator attivo;
i gruppi di trattamento differivano soltanto nell’uso di glitazoni;
gli studi riportavano chiaramente out come relativi alle fratture.

Per quanto riguarda gli outcome secondari degli effetti dei glitazoni sulla densità minerale ossea, sono stati selezionati RCT e studi osservazionali, di qualsiasi durata, che confrontavano le modifiche della densità minerale ossea in pazienti con o senza esposizione a glitazoni.

Rischio di fratture
Sono stati inclusi 10 RCT (n=13.715), in doppio cieco, della durata da 1 a 4 anni, in cui i partecipanti avevano una ridotta tolleranza al glucosio o diabete conclamato. In 5 trial, i dati sulle fratture erano disponibili in base al sesso e i partecipanti nei gruppi di trattamento erano simili ai controlli per quanto riguarda l’origine etnica, la durata della malattia, i valori di emoglobina glicosilata e l’indice di massa corporea.
Nei 10 RCT, rispetto ai controlli, i glitazoni erano associati ad un aumento statisticamente significativo del rischio di fratture totali (OR 1,45; IC 95% 1,18–1,79; p<0,001). In 5 RCT, rispetto ai controlli, è stato osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di fratture tra le donne (2,23; 1,65–3,01; p<0,001), ma non tra gli uomini (1; 0,73–1,39; p=0,98).
I 2 studi osservazionali inseriti nella metanalisi hanno evidenziato un aumento del rischio di fratture associato ad uso di glitazoni.

Lo studio caso-controllo condotto da Meier e coll. ⁽³⁾ ha mostrato un’associazione statisticamente significativa fra esposizione a glitazoni (utilizzatori correnti con >8 prescrizioni) e fratture nelle donne (2,56; 1,43–4,58).
Nello studio di coorte ⁽⁴⁾, nelle donne il rosiglitazone è risultato associato in modo statisticamente significativo a fratture rispetto al trattamento con metformina (1,38; 1,03–1,82), mentre non è stato osservato un aumento del rischio di fratture confrontando il rosiglitazone con una sulfonilurea (0,89; 0,69–1,14).
In nessuno dei due studi è stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra esposizione a glitazoni e fratture negli uomini.

Densità minerale ossea
Per quanto riguarda le modifiche della densità minerale ossea, sono stati identificati due importanti RCT ^(5,6) e due studi osservazionali ^(7,8). Tutti e 4 gli studi hanno evidenziato che, rispetto ai controlli, i glitazoni erano associati ad una notevole riduzione della densità minerale ossea.

Nei 2 RCT, nelle donne esposte a glitazoni, la densità minerale ossea è risultata ridotta in misura statisticamente significativa a livello della colonna lombare (differenza media pesata –1,11%; da –2,08% a –0,14%; p=0,02) e dell’anca (–1,24%, da –2,34% a –0,67%; p<0,001).
Lo studio osservazionale, condotto da Yaturu e coll. ⁽⁷⁾, ha evidenziato risultati simili a livello della colonna lombare (differenza media pesata –1,36%; da –2,05% a –0,67%; p=0,001) e dell’anca (–1,24%, da –1,78% a –0,70%; p<0,001) nelle pazienti trattate con glitazoni, rispetto ai controlli.

Commento
La metanalisi evidenzia che, nei pazienti con diabete di tipo 2, l’uso prolungato di glitazoni raddoppia il rischio di fratture nelle donne, senza aumentare in modo statisticamente significativo il rischio di fratture tra gli uomini.
Un’analisi post-hoc dello studio ADOPT ⁽⁹⁾ non ha evidenziato una chiara correlazione con l’origine etnica, l’ipoglicemia, l’aumento di peso o l’età. Tuttavia, sembra che questi farmaci possano determinare fratture aumentando l’adiposità del midollo osseo, riducendo l’attività degli osteoblasti o l’attività dell’aromatasi, con conseguente alterazione della produzione di estrogeni ed aumento del riassorbimento osseo. Inoltre, i glitazoni esercitano un effetto negativo sui marker di formazione ossea, come la fosfatasi alcalina e l’ormone paratiroideo.
La predominanza delle fratture a livello degli arti superiori e inferiori distali, rispetto all’anca, può essere attribuita all’età delle partecipanti (età media 56 anni nello studio ADOPT).

Nello studio osservazionale condotto da Sanders e coll. ⁽¹⁰⁾, nelle pazienti di età 55-64 anni, le fratture erano più frequenti a livello degli arti superiori e inferiori distali, mentre la maggior parte delle fratture dell’anca si è verificata nelle donne >75 anni.
Lo studio caso-controllo ⁽³⁾, condotto prevalentemente su donne anziane (60% >60 anni), ha evidenziato che le fratture dell’anca e del femore erano associate in modo statisticamente significativo a terapia con glitazoni (4,54; 1,28–16,10).

A causa dell’esiguità dei dati riportati, questa metanalisi presenta diversi limiti. Inoltre, nessuno dei trial inclusi era stato disegnato con l’obiettivo di misurare in modo prospettico il rischio di fratture. Dalla metanalisi, inoltre, sono stati esclusi 17 trial della durata >12 mesi, in quanto non riportavano l’incidenza delle fratture. Inoltre, gli unici dati disponibili dagli RCT relativi alla riduzione della densità minerale ossea si riferivano a donne sane e a partecipanti con sindrome dell’ovaio policistico, piuttosto che a pazienti con diabete di tipo 2.

Bibliografia

Loke YK et al. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009; 180: 32-9.
Kahn SE, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburide monotherapy [erratum in N Engl J Med 2007; 356: 1387-8]. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
Meier C, et al. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008; 168: 820-5.
Fracture diagnoses in patients receiving monotherapy with antidiabetic agents, including hand and foot fractures [study no WEUSRTP2181]. Brentford (UK): GlaxoSmithKline; 2008. Available: http://ctr.gsk.co.uk/Summary/rosiglitazone/studylist.asp)
Grey A, et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1305-10.
Glintborg D, et al. Association of pioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese premenopausal patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1696-701.
Yaturu S, et al. Thiazolidinedione treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. Diabetes Care 2007; 30: 1574-6.
Schwartz AV, et al. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3349-5
Kahn SE, et al.; ADOPT Study Group. Rosiglitazone Associated fractures in type 2 diabetes: an analysis from ADOPT. Diabetes Care 2008; 31: 845-51
Sanders KM, et al. Age- and gender-specific rate of fractures in Australia: a population-based study. Osteoporos Int 1999; 10: 240-7.

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