Determinanti genetici della risposta al clopidogrel ed eventi cardiovascolari

Dopo tante supposizioni è stata chiarita l’esistenza di un legame tra genetica e metabolismo del clopidogrel (con particolare riferimento alla trasformazione in forma attiva).
Ancora una volta è ”il mondo reale”(e non il trial) a valutare, nel lungo termine, la safety di un farmaco, svelando problematiche precedentemente non evidenziate, soprattutto quelle inerenti le interazioni con altri farmaci.
Nel frattempo? Bisogna porre cautela ad eventuali associazioni con pantoprazolo o anti-H2.
Da sottolineare l’importanza che assume, ora più che mai, l’eventuale segnalazione di eventi avversi in pazienti in terapia con clopidogrel, nonché l’importanza che il medico di medicina generale riveste, ancora una volta, nella sorveglianza delle interazioni farmacologiche (il clopidogrel necessita di un piano terapeutico rilasciato da centri specializzati, ma poi è il medico di famiglia che conosce il paziente, la storia, la familiarità, le comorbidità, le possibili interazioni farmacologiche).

La doppia terapia antiaggregante piastrinica con aspirina e clopidogrel è attualmente raccomandata per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo infarto miocardico acuto ^(1,2). Tuttavia, anche con l’uso di tale terapia, si verifica un numero significativo di successivi eventi ischemici ^(3-6).
Nella risposta al clopidogrel si riscontra una variabilità interindividuale ^(7-9). Alcuni studi hanno suggerito che la responsività è associata con scarsi esiti clinici dopo una sindrome coronarica acuta, in particolare dopo intervento coronarico percutaneo ⁽¹⁰⁾.
Il meccanismo che determina una ridotta risposta al clopidogrel non è stato ancora pienamente delucidato e probabilmente ha una genesi multifattoriale. In aggiunta alla mancata compliance, fattori clinici quali obesità, insulino-resistenza e natura dell’evento coronarico possono contribuire alla variabilità della risposta al clopidogrel ⁽⁷⁾.
Il clopidogrel è un profarmaco che necessita di essere metabolizzato prima di poter inibire la aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato. Esistono evidenze crescenti che la risposta al clopidogrel possa essere influenzata da variabili farmacocinetiche quali l’assorbimento intestinale e l’attivazione metabolica nel fegato, che sono a loro volta influenzate da polimorfismi genetici ^(11-18). Non è nota la relazione tra polimorfismi di geni rilevanti ed esiti clinici dopo infarto miocardico acuto (IMA) in pazienti che assumono clopidogrel.

In uno studio ⁽¹⁹⁾ è stato valutato se polimorfismi, identificati in precedenza, di geni modulatori dell’assorbimento del clopidogrel (ABCB1) ⁽¹⁷⁾, della attivazione metabolica (CYP3A5 e CYP2C19) ^{(16,18,20,21)} e dell’attività biologica (P2RY12 e ITGB3) ^(14,11) siano associati a morte o eventi ischemici tra i pazienti nel “French Registry of Acute ST-Elevation and Non–ST-Elevation Myocardial Infarction” (FAST-MI) che avevano ricevuto clopidogrel dopo IMA. Sono stati arruolati 2208 pazienti con IMA e che avevano ricevuto terapia con clopidogrel. È stata poi valutata la relazione tra varianti alleliche dei geni ABCB1, CYP3A5, CYP2C19, P2RY12 e ITGB3 e la mortalità da tutte le cause, il rischio di stroke non fatale o di infarto del miocardio durante 1 anno di follow-up.
Durante il periodo di follow-up, la morte è avvenuta in 225 pazienti e l’infarto o lo stroke non fatali in 94 pazienti. Nessuno dei polimorfismi a singolo-nucleotide selezionati in CYP3A5, P2RY12 o ITGB3 era associato con il rischio di un esito avverso.
I pazienti con due varianti alleliche dell’ABCB1 (TT al nucleotide 3435) avevano un tasso più elevato di eventi cardiovascolari ad 1 anno rispetto a quelli con genotipo ABCB1 wild-type (CC al nucleotide 3435) (15,5% vs 10,7%; hazard ratio aggiustato 1,72; IC 95% 1,20-2,47).
I pazienti portatori di tutti e due gli alleli del CYP2C19 con perdita di funzione presentavano un tasso superiore di eventi rispetto agli altri pazienti (21,5% vs 13,3%; 1,98; 1,10-3,58).
Tra i 1535 pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo durante il ricovero, nei pazienti con due alleli del CYP2C19 con perdita di funzione, il tasso di eventi cardiovascolari era 3,58 volte superiore rispetto agli altri pazienti (1,71-7,51).
In un altro studio ⁽²²⁾, condotto su 162 soggetti sani è stata valutata l’associazione tra varianti genetiche funzionali dei geni che codificano per il citocromo P450 (CYP), concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del farmaco e inibizione piastrinica in risposta al clopidogrel. E’ stata poi esaminata l’associazione tra queste varianti genetiche ed esiti cardiovascolari in una coorte separata di 1477 soggetti con sindromi coronariche acute trattati con clopidogrel nel Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON–TIMI) 38.
In soggetti sani trattati con clopidogrel, i portatori di almeno un allele con funzione ridotta del CYP2C19 (circa il 30% della popolazione in studio) avevano una riduzione relativa del 32,4% nell’sposizione plasmatica al metabolita attivo del clopidogrel, rispetto agli altri pazienti (p<0,001). I portatori presentavano anche una riduzione assoluta della aggregazione piastrinica massima in risposta a clopidogrel che era 9 punti percentuali inferiore a quella osservata nei non portatori (p<0,001). Tra i soggetti trattati con clopidogrel nel TRITON–TIMI 38, i portatori avevano un aumento relativo del 53% dell’outcome composto primario di mortalità da tutte le cause, rischio di infarto miocardico o stroke, rispetto ai non portatori (12,1% vs 8%; hazard ratio per i portatori 1,53; IC 95% 1,07-2,19; p=0,01) ed un aumento del rischio di trombosi dello stent (2,6% vs 0,8%; 3,09; 1,19-8; p=0,02).
Un altro studio ⁽²³⁾, condotto su oltre 13.000 pazienti cui era stato prescritto il clopidogrel in seguito ad un IMA, ha evidenziato che l’aggiunta di un inibitore di pompa protonica (PPI) al clopidogrel in pazienti con IMA aumenta significativamente il rischio di reinfarto. I risultati supportano il sospetto che la combinazione dei farmaci diminuisca l’effetto benefico della terapia antipiastrinica ed aumenti il rischio di eventi futuri. Lo studio ha evidenziato che i PPI come classe sembrano modificare il naturale processo di conversione del clopidogrel in forma attiva, inibendo il citocromo P4502C19, alterando l’efficacia del clopidogrel e determinando potenzialmente un aumento del rischio di esiti cardiovascolari. Tuttavia, sembra che il pantoprazolo non interferisca con la conversione del clopidogrel e non sia associato ad un aumentato rischio di reinfarto.
La Food and Drug Administration (FDA) ha annunciato che sta lavorando con le ditte produttrici di clopidogrel per studiarne ulteriormente l’efficacia in pazienti che assumono altri farmaci, in particolare i PPI, ed in quelli con varianti genetiche legate alla resistenza al clopidogrel.