Ipoglicemia indotta da farmaci

Di recente è stato pubblicato uno studio di Murad e coll ⁽¹⁾, commissionato dalla “Hypoglycemia Task Force of Endocrinology Society”, per sviluppare linee guida pratiche per la prevenzione e il trattamento dell’ipoglicemia. Nello studio è stata effettuata una revisione sistematica della letteratura per compilare una lista completa dei farmaci che possono indurre ipoglicemia, stabilire quanto le evidenze di ricerca clinica siano a supporto di una associazione tra uso del farmaco ed ipoglicemia e stimare l’ampiezza di questa associazione, dove possibile.
Il pregio dello studio consiste nell’aver fornito indicazioni importanti ai medici prescrittori riguardo al rischio di ipoglicemia severa con particolari tipi di farmaci e ancor più in particolari condizioni a rischio, quali età avanzata, sepsi, malattia renale od epatica, trattamento concomitante con insulina o sulfonilurea, ma soprattutto nell’aver adoperato una metodologia rigorosa, basata sull’approccio GRADE, per una migliore valutazione della qualità degli studi osservazionali, con la strutturazione di una gerarchia di evidenze.
Ovviamente, più la valutazione delle evidenze segue criteri rigidi, più si riduce la quantità degli studi eleggibili, ma ancor di più aumenta la loro qualità.
Purtroppo, però, quando si tratta di effettuare valutazioni di safety, il discorso si complica per la già ridotta evidenza circa gli eventi avversi che risulta dai trial (sia per la loro breve durata, sia per la selezione di pazienti diversi da quelli della “medicina di realtà” e soprattutto per la mancata valutazione delle interazioni farmacologiche), ma anche perché è difficile operare valutazioni “numeriche”, quindi fornire probabilità e statistiche, quando l’evento avverso non è riconosciuto o, anche se lo è, non viene segnalato.
Pertanto, è importante diffondere la cultura della farmacovigilanza. Contribuire agli studi osservazionali di safety è compito di ogni medico unitamente alla rilevazione degli eventi avversi e alla loro segnalazione.

La ipoglicemia indotta da farmaci è un importante effetto avverso che dovrebbe essere incluso nella diagnosi differenziale della ipoglicemia e considerato nei casi in cui i pazienti si presentano con alterazioni dello stato mentale.
Gli eventi avversi a farmaci sono scarsamente riportati in letteratura. La revisione dei report di safety in 192 trial randomizzati ha dimostrato che la severità degli eventi avversi clinici e di laboratorio è stata adeguatamente riportata rispettivamente nel 39% e nel 29% dei report e che soltanto il 46% dei trial riportava la frequenza dei motivi specifici per i quali era avvenuta l’interruzione del trattamento per eventi avversi ⁽²⁾.
In termini di ipoglicemia farmaco-indotta, Seltzer e coll. hanno riferito che soltanto 1418 casi sono stati riportati in letteratura dal 1940 al 1989 ⁽³⁾.
Nello studio di Murad e coll ⁽¹⁾, gli studi eleggibili riportavano l’ipoglicemia come evento avverso di un farmaco non usato per trattare l’iperglicemia, indipendentemente dal disegno dello studio, dalla lingua utilizzata, dalle dimensioni e dalla durata del follow-up.
I dati raccolti dagli studi hanno incluso: descrizione della popolazione (es. pazienti con diabete, anziani), descrizione dell’esposizione (sovradosaggio o dosi comunemente utilizzate), severità dell’ipoglicemia (se era sintomatica, se aveva richiesto l’intervento di un’altra persona), documentazione dell’ipoglicemia (riportata dal paziente, misurazioni effettuate altrove), eventuale presenza di comorbidità o altre esposizioni che potevano predisporre i pazienti all’ipoglicemia.
Per valutare la qualità dell’evidenza della ricerca è stato impiegato l’approccio GRADE, prendendo in considerazione gli elementi che potessero rafforzare la qualità degli studi osservazionali, quali la forza delle associazioni e la relazione dose-risposta ⁽⁴⁾.
Nella ricerca effettuata in letteratura sono state riscontrate 3055 referenze, di cui 448 eleggibili per l’inclusione nella revisione, che hanno descritto 2696 casi di ipoglicemia (57% donne; età media 55; range 0-95 anni) associati a 164 farmaci differenti. Nel 22% degli studi, i pazienti che avevano manifestato ipoglicemia avevano ≥65 anni. I pazienti erano diabetici nel 23% degli studi. Solo il 4% degli studi riportava ipoglicemia farmaco-indotta come risultato di sovradosaggio, mentre la maggior parte degli studi (96%) riportava dosi compatibili con la comune pratica clinica.
La maggior parte delle evidenze in questa revisione derivava da studi osservazionali. C’erano solo 50 RCT (11%), 25 studi caso-controllo o di coorte controllati (6%) e per il resto (83%) si trattava di case report o singoli studi di coorte. Non era frequente un disegno challenge/rechallenge (7%). Nel 39% degli studi, i pazienti avevano almeno un fattore di confondimento, cioè fattori che potevano aver causato ipoglicemia (es. terapia con insulina o sulfonilurea, insufficienza renale, sepsi, shock, malattia epatica etc.).

Farmaci associati ad ipoglicemia
Su 164 farmaci associati ad ipoglicemia, in nessun caso l’associazione era supportata da evidenze di alta qualità; soltanto 7 erano supportati da evidenze di moderata qualità e 5 di bassa qualità.
La maggior parte di queste associazioni (n=152) era supportata da evidenze di qualità molto bassa; 104 farmaci erano stati associati ad ipoglicemia in pazienti non in trattamento con farmaci antidiabetici, mentre 48 in pazienti che stavano assumendo farmaci antidiabetici. Queste ultime associazioni erano particolarmente incerte.
I farmaci più comunemente associati ad ipoglicemia erano i seguenti:

Chinoloni (32 pubblicazioni, 826 pazienti). Per la gatifloxacina, l’odds ratio per ipoglicemia era 2 (IC 95% 0,9-4,1) e la qualità dell’evidenza era moderata. Per gli altri chinoloni (ciprofloxacina, clinafloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e spafloxacina), la qualità dell’evidenza era molto bassa e la percentuale di pazienti esposti che aveva sofferto di ipoglicemia variava dall’1 al 6%.
Pentamidina (29 pubblicazioni; 330 pazienti; OR 41,9; 7,7-227,7), evidenza di moderata qualità.
Chinina (30 pubblicazioni; 326 pazienti; OR 1,71; 0,72-4,02), evidenza di moderata qualità.
Beta-bloccanti (49 pubblicazioni; 131 pazienti; OR 1,9; 0,4-9,4), evidenza di qualità molto bassa.
ACE-inibitori (11 pubblicazioni; 129 pazienti; OR 3; 1,7-5,3), evidenza di qualità molto bassa.
Fattori di crescita simil-insulina (6 pubblicazioni; 65 pazienti; la percentuale di pazienti esposti che hanno manifestato ipoglicemia era 46%), evidenza di bassa qualità.

In 7 dei 448 studi non è stato possibile determinare quale di due farmaci aveva indotto l’ipoglicemia e, quindi, sono stati inseriti entrambi i farmaci come possibili cause ^(5-11). Complessivamente, i casi riportati di ipoglicemia iatrogena sono stati severi (90% sintomatica ed ha richiesto assistenza da parte di terzi; 2% sintomatica ed auto-trattata; 3% sintomatica ma senza necessità di trattamento e solo il 5% era asintomatica). Un esempio di ipoglicemia asintomatica è quando i pazienti con polmonite da Pneumocystis carinii sono stati trattati con pentamidina e poi sottoposti ad un monitoraggio seriale della glicemia ^(12-14). E’ stato riportato che diversi pazienti presentavano bassi livelli di glicemia senza sviluppare sintomi.

La maggior parte delle esposizioni era compatibile con dosaggi appropriati piuttosto che con sovradosaggi e gli episodi di ipoglicemia erano in genere sintomatici e severi. I casi riportati in genere riguardavano pazienti anziani, con insufficienza renale o epatica, in trattamento con insulina o sulfoniluree o con malattie sistemiche di grado severo.
Poichè i dati a supporto di queste associazioni derivano prevalentemente da studi non controllati e le misure statistiche di associazione erano molto imprecise, tali evidenze in molti casi sono risultate di qualità molto bassa.
Nella maggior parte dei casi si trattava di ipoglicemia sintomatica che ha richiesto la ospedalizzazione e l’assistenza da parte di altri. Ciò suggerisce che l’ipoglicemia farmaco-indotta può essere associata a morbidità significativa e ad ospedalizzazione. La severità, comunque, può aver favorito la loro pubblicazione. I bias di pubblicazione possono aver lasciato non pubblicati casi asintomatici e di gravità lieve. Pertanto, questa revisione può rappresentare eccessivamente casi severi e sottostimare l’entità dei casi di ipoglicemia di gravità lieve o asintomatica.

Anche se le evidenze a supporto dell’associazione tra numerosi farmaci e ipoglicemia sono di qualità molto bassa, poichè l’ipoglicemia indotta da farmaci può essere di grado severo e può causare morbilità significativa, i prescrittori devono evitare questi eventi avversi in particolare negli anziani, nei pazienti con sepsi, malattia renale o epatica e in quelli che sono in trattamento con insulina o sulfoniluree.