A cura di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli
Sul NEJM è stata pubblicato un articolo di Weinstein e coll. (1) relativo all’aumento del numero di osteoclasti a seguito di terapia a lungo termine con alendronato. In risposta a questo articolo la dottoressa Julie Glowacki (Department of Orthopedic Surgery, Brigham and Women’s Hospital di Boston) ha inviato una lettera all’Editore (2).
Di seguito viene riportata una sintesi dello studio condotto da Weinstein e coll (1):
I bifosfonati sono ampiamente usati in tutto il mondo per prevenire le fratture in pazienti con osteoporosi (3-8). Il trattamento con questi farmaci riduce il tasso di riassorbimento osseo ed i livelli di marker biochimici di turnover osseo e causa incremento progressivo della densità minerale ossea. Si ritiene ampiamente che l’efficacia clinica di bifosfonati contenenti azoto derivi dalla loro potente capacità di ridurre il numero di osteoclasti favorendone l’apoptosi (9-11). Una volta divenuti apoptotici, gli osteoclasti vengono in genere rapidamente ingeriti dai fagociti del midollo osseo (12).
Tuttavia, la conta di osteoclasti presenti in campioni bioptici di osso, ottenuti in pazienti trattati con bifosfonati contenenti azoto, mostra sorprendentemente una piccola, se non addirittura nulla, modifica del numero degli osteoclasti (13,14).
Questa osservazione suggerisce che il meccanismo attraverso il quale questi farmaci agiscono in vivo possa differire da quanto attualmente si pensi. La discrepanza tra efficacia antifrattura dei bifosfonati e assenza di effetti sul numero degli osteoclasti è stata attribuita all’imprecisione degli indici istomorfometrici di riassorbimento osseo (13).
In realtà, gli osteoclasti nelle persone normali occupano meno dell’1% del perimetro, per cui una riduzione del loro numero potrebbe essere difficile da evidenziare (15). Possibili spiegazioni alternative per questa discrepanza includono un effetto maggiore del farmaco sulla corticale, una riduzione indotta da bifosfonati del tasso di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti e la mancata aderenza alla terapia a lungo termine (13,14,16).
Nello studio sono stati esaminati 51 campioni di biopsia ossea, ottenuti da un trial clinico randomizzato in doppio cieco verso placebo di 3 anni, sull’uso di alendronato per via orale nella prevenzione del riassorbimento osseo in donne in post-menopausa in buona salute (età 40-59 anni). Le pazienti sono state assegnate ad 1 dei seguenti 5 gruppi: placebo per 3 anni; alendronato alla dose di 1,5 o 10 mg/die per 3 anni o alendronato alla dose di 20 mg/die per 2 anni seguito da placebo per 1 anno.
Il numero di osteoclasti era aumentato di un fattore pari a 2,6 in pazienti trattate con 10 mg/die di alendronato per 3 anni rispetto al placebo (p<0,01). Inoltre, il numero di osteoclasti aumentava quando aumentava la dose cumulativa del farmaco (p<0,001). Il 27% di questi osteoclasti era rappresentato da cellule giganti con nuclei picnotici adiacenti alle cavità superficiali di riassorbimento.
Inoltre, dopo che il trattamento con alendronato è stato interrotto per 1 anno, è stata riscontrata la presenza di osteoclasti giganti, staccati, ipernucleati (20-40 nuclei). Di queste cellule di larghe dimensioni, il 20-37% era in stato apoptotico.
Di seguito un commento a questo articolo (1) da parte della dottoressa Glowacki (2):
Gli osteoclasti sono cellule multinucleate responsabili del riassorbimento della matrice ossea. Nello scheletro adulto, gli osteoclasti assicurano il rimodellamento della matrice ossea attraverso un processo di turnover interno. In condizioni ideali, la quantità di osso nuovo equivale a quella riassorbita, senza modifiche del volume dell’osso.
In conseguenza del rimodellamento, la composizione molecolare dello scheletro adulto non è statica, ma si modifica ogni volta che l’osso di nuova formazione va a riempire ciascun sito di riassorbimento. Quindi, nuovi cristalli di fosfato di calcio-carbonato rimpiazzano la componente minerale matura altamente cristallina meno solubile dell’osso (17).
Il rinnovo della matrice ossea è fondamentale per il ruolo che l’osso svolge nello scambio e nell’omeostasi minerale. Il rimodellamento non avviene in altri tessuti mineralizzati, quali la dentina e lo smalto, o nell’osso di altre specie.
I meccanismi che accoppiano nel tempo e nello spazio riassorbimento e processi anabolici non sono del tutto compresi, ma sono fondamentali per gli stati patologici nei quali risultano disaccoppiati. Il picco di massa ossea viene raggiunto durante la terza decade di vita. Successivamente, la massa ossea diminuisce e può associarsi all’aumentato rischio di frattura. Perdita patologica di osso si verifica nella osteoporosi, in determinate neoplasie, nell’infiammazione e nell’immobilizzazione, aumentando il rischio di fratture da fragilità.
I campioni esaminati nello studio riportato da Weinstein e coll. (1) sono stati resi disponibili da un precedente trial (1994-1997) riguardante l’alendronato somministrato in donne in post-menopausa (18). Nel trial originale, un sottogruppo di donne si è volontariamente sottoposto a biopsia dell’osso transiliaco alla fine dei 3 anni di studio.
Weinstein e coll. (1) hanno risezionato, trattato ed esaminato questi campioni per valutare l’istomorfometria degli osteoclasti ed una possibile associazione con la quantità di alendronato somministrata. Hanno calcolato un aumento del numero degli osteoclasti dose-dipendente. Molti di questi osteoclasti sembravano normali, ma molti altri erano giganti, staccati dall’osso, o in fase apoptotica. È stata fornita una descrizione unica e dettagliata degli osteoclasti in donne trattate con alendronato per 2 o 3 anni, così come nuove informazioni circa gli effetti dell’alendronato sul numero degli osteoclasti e sulla loro morfologia nell’osso umano.
E’ noto che il farmaco blocca il riassorbimento osseo attraverso l’inibizione della geranil-pirofosfato-sintetasi o della farnesil-pirofosfato-sintetasi negli osteoclasti e di conseguenza interferisce con le specializzazioni della membrana osteoclastica necessarie per il riassorbimento osseo (19).
Studi in vitro su cellule di animali indicano che i bifosfonati riducono il numero degli osteoclasti attraverso l’apoptosi (20,21). Al contrario di questi studi, che mostrano un ridotto numero di osteoclasti, lo studio di Weinstein e coll. (1) ed altri studi riportati, in cui sono stati ottenuti campioni bioptici di osso umano dopo la somministrazione di bifosfonati, descrivono un aumento del numero degli osteoclasti apparentemente normali e in stato di apoptosi.
E’ possibile che gli effetti dei bifosfonati negli esseri umani possano non essere accuratamente riprodotti in quei modelli sperimentali a causa delle differenze tra specie nei livelli raggiunti di farmaco, nella sensibilità delle cellule simil-macrofagiche, nelle interazioni confondenti con altre cellule, o per le differenze tra specie riguardo al destino delle cellule apoptotiche.
Weinstein e coll. (1) si sono chiesti se fosse possibile stimare il riassorbimento osseo sulla base del numero degli osteoclasti apparentemente normali in un campione di biopsia ossea. Il trattamento con alendronato ha dato come esito una riduzione dei marker biochimici di turnover osseo, nel trial originale dal quale questi campioni bioptici sono stati ottenuti, mentre i nuovi dati suggeriscono una discordanza tra il riassorbimento osseo e il numero di osteoclasti apparentemente normali.
Weinstein e coll. propongono che l’alendronato agisca favorendo l’accumulo e la resistenza delle cellule apoptotiche. Questa è una ipotesi da verificare. La presenza di cellule con ampio numero di nuclei, anche un anno dopo la sospensione del trattamento con alendronato, solleva dubbi sulla loro importanza. Una scoperta significativa è che non tutti i campioni prelevati da soggetti trattati con dosi più elevate di alendronato hanno mostrato queste anomalie negli osteoclasti. Soltanto poco più della metà dei campioni ha evidenziato anomalie e solo il 30% degli osteoclasti ha mostrato evidenza di apoptosi.
Lo studio era piccolo, con pochi campioni per generare conclusioni e con una apparente mancanza di consistenza nei risultati relativi all’interno dei gruppi di trattamento.
Ciononostante, le osservazioni riportate hanno sollevato ipotesi da verificare circa gli effetti dei bifosfonati sugli osteoclasti umani. Le osservazioni sottolineano anche la necessità di ulteriori informazioni sul modo in cui questi farmaci ampiamente usati inibiscano il riassorbimento osseo e circa il processo di apoptosi.
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