Rischio di esiti avversi associati all’uso concomitante di clopidogrel ed inibitori di pompa protonica dopo sindrome coronarica acuta

A cura della Dott.ssa Paola Cutroneo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

L’associazione di clopidogrel e aspirina è efficace nel ridurre l’insorgenza di eventi cardiovascolari ricorrenti dopo ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA). Gli inibitori di pompa protonica (PPI) sono spesso prescritti a scopo profilattico all’inizio della terapia con clopidogrel per limitare il rischio di sanguinamento gastrointestinale dovuto all’azione dei due antiaggreganti. Alcuni studi hanno riportato, però, che i PPI potrebbero ridurre l’effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel, anche se la significatività clinica di queste evidenze non è ancora nota.
La Food and Drug Administration ha di recente avviato una revisione sulla potenziale interazione tra questi farmaci, sottolineando, tuttavia, l’attuale insufficienza di dati e la necessità di ulteriori studi per valutare l’efficacia del clopidogrel quando somministrato in concomitanza ai PPI (www.fda.gov).
L’obiettivo del presente studio ⁽¹⁾ è stato quello di determinare la prevalenza d’uso di clopidogrel e PPI in una coorte di pazienti con sindrome coronarica acuta dopo la dimissione ospedaliera e di confrontare le frequenze di mortalità per tutte le cause e le riospedalizzazioni per SCA (infarto miocardico acuto e angina instabile), tra i pazienti in terapia con clopidogrel e PPI e quelli trattati solo con clopidogrel.
Lo studio osservazionale retrospettivo è stato condotto su una coorte di 8205 pazienti con SCA, dimessi da 127 ospedali statunitensi afferenti al Department of Veterans Affairs con una prescrizione di clopidogrel, nel periodo compreso tra l’1 ottobre 2003 ed il 31 gennaio 2006. L’outcome primario corrispondeva ad un end point combinato che comprendeva i decessi da tutte le cause o le riospedalizzazioni per SCA (infarto miocardico acuto e angina instabile) successivi alla dimissione ospedaliera.
Gli outcome secondari includevano: riospedalizzazione per SCA; procedure di rivascolarizzazione, PCI, intervento di bypass aorto-coronarico; mortalità da tutte le cause.
I dati relativi agli outcome sono stati raccolti mediante revisione delle cartelle cliniche, mentre l’uso di clopidogrel e di PPI è stato ricavato dal database di dispensazione della farmacia.
Sono stati inclusi tutti i pazienti con infarto miocardico acuto o angina instabile documentati da criteri elettrocardiografici standard, livelli elevati di troponina ed altre evidenze cliniche.
È stata eseguita un’analisi statistica multivariata logistica mediante modelli di regressione di Cox, al fine di valutare le stime di incidenza aggiustate per i principali fattori di confondimento (caratteristiche demografiche, comorbidità, presentazione e terapia della SCA).
Per determinare il potenziale di confondimento dell’indicazione terapeutica, successivamente sono state eseguite analisi secondarie sui pazienti che hanno ricevuto soltanto PPI al momento della dimissione ospedaliera o durante il periodo di follow-up. Inoltre, per confermare i risultati dell’analisi primaria è stato realizzato uno studio caso-controllo di tipo nested in modo da valutare l’associazione tra l’uso dei farmaci e gli outcome.

Sul totale dei 8205 pazienti trattati con clopidogrel, il 63,9% (n=5244) utilizzava anche PPI, prescritti al momento della dimissione, durante il follow-up o in entrambi i periodi. I pazienti che assumevano PPI sono risultati più anziani ed avevano più patologie concomitanti. Il follow-up mediano dopo la dimissione ospedaliera è stato di 521 giorni.
La morte o la riospedalizzazione per SCA si sono verificate nel 20,8% (n=615) dei pazienti che assumevano esclusivamente clopidogrel e nel 29,8% (n=1561) dei trattati con clopidogrel + PPI. L’analisi multivariata ha dimostrato che l’uso di clopidogrel+PPI era associato ad aumento del rischio di morte e di riospedalizzazione per SCA rispetto al non trattamento con PPI (OR aggiustato 1,25; 95% CI 1,11-1,41).
L’analisi degli outcome secondari ha evidenziato che i trattati con clopidogrel+PPI presentavano tassi più elevati di riospedalizzazione ricorrente per SCA (14,6% vs 6,9%; OR aggiustato 1,86; 1,57-2,20) e di procedure di rivascolarizzazione (15,5% vs 11,9%; OR aggiustato 1,49; 1,30-1,71) rispetto ai soggetti che non assumevano PPI.
Non è stata evidenziata, invece, un’associazione significativa con la mortalità da tutte le cause (19,9% vs 16,6%; OR aggiustato 0,91; 0,80-1,05).
Considerando l’uso dei farmaci come covariata tempo-dipendente, è stato osservato che i periodi di impiego del clopidogrel senza PPI erano associati ad un rischio significativamente più basso di eventi avversi rispetto ai periodi di non utilizzo di entrambi i farmaci (p<0.001). Nel periodo di tempo in cui è stata impiegata l’associazione clopidogrel+PPI si è verificato un aumento dell’end point principale (HR aggiustato 1,27; 1,10-1,46) rispetto al periodo di utilizzo del clopidogrel senza PPI.

L’associazione tra l’uso di clopidogrel+PPI e l’aumento del rischio di esiti avversi è rimasta significativa, anche dopo aver escluso dall’analisi i pazienti con:

L’analisi di tipo nested nell’ambito della coorte iniziale ha confermato l’aumento degli esiti avversi dell’uso combinato di clopidogrel+PPI (OR aggiustato 1,32; 1,14-1,54).

Nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto una prescrizione di PPI al momento della dimissione ospedaliera o durante il follow-up, il 59,7% ha utilizzato omeprazolo, il 2,9% rabeprazolo, lo 0,4% lansoprazolo, lo 0,2% pantoprazolo ed il 36,7% più di un tipo di PPI.
Per gli utilizzatori di omeprazolo e rabeprazolo, la dose media giornaliera era di 26,5 mg e la dose mediana di 20 mg. Pur non essendo stata evidenziata una relazione dose-risposta tra PPI ed esiti avversi, è stato osservato un aumento del rischio di morte o di riospedalizzazione per SCA per ogni incremento del 10% nel tempo di esposizione a clopidogrel+PPI (OR 1,07; 1,05-1,09).
Nei soggetti che non assumevano clopidogrel dopo la dimissione ospedaliera, l’impiego esclusivo dei PPI non è stato correlato ad aumento della mortalità o della riospedalizzazione da SCA (n=6450; OR aggiustato 0,98; 0,85-1,13).

I risultati dello studio, che sono stati ottenuti da una coorte costituita da veterani di sesso maschile, necessiterebbero di una verifica su altri sottogruppi della popolazione.
In passato era già stata ipotizzata un’interazione farmacologica clinicamente rilevante tra atorvastatina e clopidogrel, con conseguente riduzione dell’azione antiaggregante di quest’ultimo. Gli studi epidemiologici successivi non hanno dimostrato differenze significative nell’outcome dei pazienti che assumevano clopidogrel con o senza atorvastatina. Tuttavia, la correlazione tra alterato metabolismo del clopidogrel e ridotta azione antiaggregante è suggerito anche dal numero di non-responders al clopidogrel tra pazienti con polimorfismo del gene CYP2C19.
In ogni caso, lo studio presenta alcune limitazioni intrinseche al disegno di tipo osservazionale, che impediscono di definire la causalità e di escludere eventuali fattori di confondimento sulla relazione osservata:

Una prescrizione di PPI potrebbe rappresentare un indicatore di una maggiore severità delle patologie concomitanti, fattore che potrebbe spiegare la comparsa di esiti avversi;
I pazienti che necessitano di un trattamento con PPI presentano più frequentemente epigastralgie e dolore al petto;
I PPI potrebbero avere un effetto inotropo negativo sul miocardio.

In conclusione, l’uso concomitante di clopidogrel e PPI dopo la dimissione ospedaliera per sindrome coronarica acuta è stato associato ad un aumento del rischio di esiti avversi rispetto all’impiego del clopidogrel da solo. Ciò suggerisce che l’uso concomitante dei PPI potrebbe ridurre i benefici del clopidogrel dopo sindrome coronarica acuta.