Sicurezza dei farmaci in età pediatrica

Andrea Chiaro¹, Domenica Altavilla², Letteria Minutoli², Giovanni Polimeni².
¹Dipartimento di Scienze Pediatriche, Mediche e Chirurgiche
²Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Di recente sulla rivista J Law Med Ethics (2009; 37: 280-91) è stato pubblicato un articolo di Noah BA, in cui viene affrontato il problema della sicurezza dei farmaci in età pediatrica e della disponibilità limitata di dati sull’argomento.
L'articolo si propone di descrivere e discutere le iniziative regolatorie allo scopo di promuovere la raccolta di dati sulla sicurezza ed efficacia dei farmaci in età pediatrica, in particolare nella fase che precede l’approvazione.

La prescrizione di farmaci gioca un ruolo importante ed essenziale nella cura pediatrica ed i medici spesso devono fare prescrizioni basate su dati di sicurezza ed efficacia, incompleti o assenti per le popolazioni pediatriche. Di recente la Food and Drug Administration ha fatto un piccolo sforzo per migliorare la qualità e la quantità dei dati di ricerca clinica per questa fascia d’età. Nonostante questo, solo un terzo dei farmaci attualmente prescritti ai bambini è stato studiato per la sicurezza e l’efficacia. Inoltre, le recenti iniziative della FDA per incoraggiare la ricerca sui farmaci pediatrici hanno generato risultati non soddisfacenti. L’insieme delle problematiche che riguardano la prescrizione dei farmaci per bambini richiederà che le case farmaceutiche, l’FDA e i medici esaminino le pratiche attuali, riconoscano i loro difetti e prendano in considerazione soluzioni cooperative e creative.
I bambini non sono adulti in miniatura. I loro corpi metabolizzano i farmaci in modo diverso dagli adulti ed il loro sviluppo cerebrale, il sistema immunitario, i diversi organi, richiedono una terapia farmacologica adeguata da utilizzare soltanto quando altre terapie meno invasive si siano rivelate inadeguate.
Nonostante l’insufficienza di dati sui farmaci in età pediatrica, si evidenzia come molti medici eccedono nella prescrizione di alcune categorie di farmaci, inclusi, tra gli altri, quelli psicoattivi. Questo atteggiamento di “iper-prescrizione” può determinare serie conseguenze a breve o a lungo termine per i giovani pazienti. I medici rischiano di esporre i bambini involontariamente a reazioni avverse e negare loro una terapia ottimale.

Ulteriori dati pediatrici potrebbero sicuramente risultare utili ai fini della prescrizione medica, ma i test clinici nei bambini indiscutibilmente pongono sfide etiche e scientifiche.
La FDA ha già intrapreso diverse iniziative allo scopo di incoraggiare trial clinici pediatrici su farmaci nuovi o già esistenti e questi sforzi hanno prodotto discreti risultati, ma anche alcune involontarie conseguenze nell’industria farmaceutica e per i consumatori. Tuttavia, poiché la prescrizione di farmaci gioca un ruolo così importante nella cura pediatrica, il Governo Federale dovrebbe considerare strategie supplementari destinate a fornire alla FDA e ai medici dati necessari per valutare la sicurezza e l’efficacia dei farmaci destinati all’uso pediatrico.
La FDA definisce i “pazienti pediatrici” i soggetti dalla nascita fino ai 16 anni, comprendendo diversi gruppi d’età: neonati, lattanti, bambini e adolescenti. La FDA e la comunità medica hanno riconosciuto che i bambini in questi differenti gruppi d’età metabolizzano ed eliminano i farmaci diversamente dagli adulti. Sull’utilizzo di molti farmaci, i medici non possono essere sicuri della dose corretta per i bambini e usano semplicemente una quantità proporzionata basata su mg/kg di peso corporeo o su mg/m2 di superficie corporea. Una varietà di differenze fisiologiche e cambiamenti inerenti lo sviluppo nei bambini possono alterare l’effetto di un farmaco in questi pazienti.
Gli organi dei bambini (incluso l’encefalo) cambiano e maturano drasticamente durante l’infanzia, cambiano le proporzioni del corpo e gradualmente il sistema immunitario matura producendo importanti variazioni nella farmacocinetica di molti farmaci.
A causa della penuria di dati sulla sicurezza e sull’efficacia di molti farmaci nei pazienti pediatrici, i medici devono prendere delle decisioni inerenti alle prescrizioni, senza una guida adeguata.

I diversi tipi di rischio associati alla mancanza di informazioni su sicurezza, efficacia e posologia espongono potenzialmente i bambini a problemi anche gravi, di solito dovuti ad eccessivo dosaggio.
La mancanza di dati sui farmaci più nuovi comporta la perdita di opportunità terapeutiche. Infatti, i medici possono essere prudenti prescrivendo medicinali testati ma meno efficaci oppure rischiare usando farmaci più nuovi ed efficaci che non sono stati adeguatamente studiati nei bambini ⁽¹⁾. Inoltre, l’uso di farmaci in bambini con malattie croniche espone questi pazienti ad effetti a lungo termine sconosciuti ⁽²⁾.
Quando un farmaco diventa disponibile per la vendita, il medico valuta l’utilità del farmaco per il singolo paziente, osservando le controindicazioni, le interazioni con altri farmaci e, nel caso di pazienti pediatrici, l’età del bambino. La maggior parte delle prescrizioni si basa sulla fiducia nel rigore del processo che precede l’approvazione e sulla conoscenza da parte dei medici riguardo alla sicurezza ed efficacia del farmaco basata sull’esperienza clinica e sulla letteratura scientifica ⁽³⁾. Dopo oltre 10 anni di sforzi per incrementare i dati pediatrici, poichè i foglietti illustrativi di molti farmaci non si esprimono sul loro utilizzo nei bambini, i medici devono regolarmente prescrivere “off-label”, cioè al di fuori delle indicazioni approvato per l’uso del prodotto. Quando la FDA approva un farmaco per la vendita, la licenza copre solo quegli usi particolari per cui il farmaco è stato testato nei trial clinici e il foglietto illustrativo del prodotto contiene solo informazioni sulla sicurezza ed efficacia confermate attraverso gli studi clinici ⁽⁴⁾
I medici spesso sono costretti a prescrivere ai bambini un farmaco testato ed approvato solo per l’uso negli adulti oppure prescrivono un farmaco a bambini per un’indicazione diversa da quella approvata dalla FDA ⁽⁵⁾.

Numerose sono state le iniziative per aumentare la qualità e la quantità dei dati pediatrici sui farmaci da prescrizione.

Nel 1994, la FDA ha promulgato un regolamento chiedendo ai produttori di farmaci di valutare anche i dati in loro possesso sulla popolazione pediatrica per stabilire se i dati sostenevano l’aggiunta dell’uso pediatrico nel foglietto illustrativo. Anche la mancanza di tali dati presupponeva che nel foglietto illustrativo venisse inserita un’avvertenza esplicita.
Nel 1998, la FDA ha promulgato un nuovo regolamento noto come “ Pediatric Rule” che richiedeva ai produttori di valutare la sicurezza ed efficacia dei farmaci da prescrizione nella popolazione pediatrica ⁽¹⁾.
Nel 2003, il Parlamento ha emanato il “Pediatric Research Equity Act”, in cui si conferiva alla FDA l’autorità di richiedere studi per indicazioni pediatriche relative a nuovi farmaci o già approvati, ma non per l’uso nei bambini ⁽⁶⁾. La FDA ha reso noto che alla fine del 2005 sono state riesaminate le indicazioni di oltre 100 farmaci con nuove informazioni sull’uso pediatrico dal 1997.

L’aggiunta di nuove informazioni nei foglietti illustrativi rappresenta solo un passo importante per favorire una maggiore sicurezza dei farmaci per le popolazioni pediatriche. Appaiono comunque necessari alcuni cambiamenti a livello regolatorio, soprattutto un più intenso controllo governativo che in teoria potrebbe eliminare il rischio che gli studi siano compiuti solo allo scopo di ottenere vantaggi economici e non per utilità pediatrica.

La ricerca su farmaci per uso pediatrico pone complessi problemi di tipo etico e scientifico che possono ostacolare la produzione di nuovi dati ⁽⁷⁾.
I bambini sono dei “soggetti vulnerabili” e per tale motivo i regolamenti prevedono dei Gruppi Istituzionali di Revisione (institutional review board, IRB), con il compito di riesaminare e supervisionare la ricerca, per assicurare la sicurezza e l’autonomia delle popolazioni vulnerabili, compresi quindi i bambini.
Meritano di essere citati due aspetti specifici della ricerca pediatrica. In primo luogo, i regolamenti suddividono la ricerca che coinvolge i bambini in categorie che dipendono dal grado di rischio e di beneficio del piano di ricerca; inoltre sono richiesti livelli di beneficio maggiori per la ricerca sui bambini rispetto agli adulti.
Gli studi ottimali dal punto di vista scientifico sono quelli placebo-controllati che, però, negano ad alcuni bambini malati l’opportunità di ricevere una terapia e quindi, potenzialmente, presentano un rischio maggiore rispetto alla soglia minima stabilita. Presentano anche un rischio elevato i trial su farmaci raramente prescritti in età pediatrica.
Anche quando la ricerca riguarda un farmaco utilizzato di routine nella popolazione pediatrica, i vantaggi dell’esclusiva di mercato potrebbero spingere i produttori a sottovalutare alcuni rischi ampliando la prospettiva di beneficio per i partecipanti.
Ulteriori problematiche scientifiche sono legate ai diversi gruppi di età dei pazienti pediatrici (neonati, lattanti, adolescenti) poiché ciò non permette di definire in maniera ottimale i dosaggi farmacologici.
Infine, mentre la richiesta del consenso informato per gli studi sugli adulti non rappresenta un ostacolo, essa genera problemi etici e legali per la ricerca su popolazioni pediatriche. Per i lattanti e i bambini molto piccoli, entrambi i genitori o un tutore devono rilasciare il consenso alla ricerca.
Il rischio è che il consenso allo studio da parte dei genitori possa subire influenze (ricompense economiche da parte della ditta produttrice, mancata comprensione dei rischi associati al trattamento, preoccupazione per la salute del proprio figlio) e favorire il reclutamento dei pazienti.

Conclusioni
Questo articolo ha principalmente messo a fuoco i meccanismi per raccogliere i dati, prima della vendita, dei nuovi farmaci destinati ad uso pediatrico e per aumentare la qualità e la quantità dei dati sulla sicurezza ed efficacia di farmaci approvati per uso pediatrico dopo essere stati testati in trial clinici.
I trial clinici forniscono importanti informazioni sugli effetti dei farmaci nella popolazione studiata, ma le decisioni sull’appropriatezza di un farmaco particolare per uno specifico individuo all’interno della popolazione spetta ai medici. Solo i medici, attraverso la diagnosi differenziale nel contesto della storia clinica di un paziente, possono azzardare se i benefici determinati dal farmaco prescritto ad un particolare paziente ne giustificano i rischi.
Pertanto, gioca un ruolo importante informare i medici su come accedere all’utilizzo dei nuovi dati di sicurezza dei farmaci, allo scopo di concentrare l’attenzione sul problema delle prescrizioni farmacologiche in età pediatrica.