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L’utilizzo di paracetamolo in età pediatrica può essere causa di asma, rinocongiuntivite ed eczema?

Salvatore Aversa¹, Domenica Altavilla², Letteria Minutoli², Giovanni Polimeni².
¹Dipartimento di Scienze Pediatriche, Mediche e Chirurgiche
²Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Un recente articolo pubblicato sulla rivista The Lancet ⁽¹⁾ focalizza l’attenzione sull’uso di paracetamolo in pediatria come causa di asma, rinocongiuntivite ed eczema. Di seguito viene riportata un’ampia sintesi dell’articolo.

Sulla rivista The Lancet, Richard Beasley e coll. ⁽¹⁾ hanno analizzato i dati di Fase Tre dell’International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) ^(2,3), che ha coinvolto 205.487 bambini provenienti da 31 paesi di tutto il mondo, evidenziando che la maggior parte dei bambini reclutati in diverse regioni del mondo (Africa, Mediterraneo orientale, India, America, Europa e Nuova Zelanda) avevano ricevuto paracetamolo nel loro primo anno di vita. Nonostante l’uso diffuso di questo farmaco in età pediatrica, non era stato mai condotto un ampio studio randomizzato per testare la sua sicurezza.
Secondo lo studio di Beasley e coll, il cui outcome principale (espresso come odds ratio, OR, e misurato mediante analisi multivariata) è stato quello di verificare l’esistenza di un’associazione tra assunzione di paracetamolo ed asma, i bambini trattati con tale farmaco durante il primo anno di vita per ridurre la febbre avevano maggiori probabilità di sviluppare asma, rinocongiuntivite ed eczema all’età di 6-7 anni.
Nello studio di Beasley e coll, ai genitori o al tutore dei bambini sono stati somministrati due questionari: il primo indagava i sintomi relativi all’asma, alla rinocongiuntivite ed all’eczema; il secondo studiava i possibili fattori di rischio ambientali o protettivi per lo sviluppo di asma o di disturbi allergici.
I questionari sono stati formulati in maniera molto accurata, per ottenere il maggior numero di informazioni, sia sulla prevalenza dei sintomi asmatici, di rinocongiuntivite, dei sintomi allergici di tipo cutaneo come gli eczemi, sia sull’assunzione di paracetamolo e di altri farmaci, sulla quantità e durata della loro assunzione, così come sullo stile di vita, sulle abitudini alimentari, sul sesso, sullo stato socioeconomico e sulla presenza di animali domestici. Lo studio prevedeva anche analisi multivariate, considerando sia l’utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita, sia l’utilizzo nei 12 mesi precedenti la compilazione dei questionari.

Valutando i fattori di rischio, è emerso come nei bambini trattati con paracetamolo nel primo anno di vita il rischio di allergie e asma a 6-7 anni è risultato superiore del 46% e questi fattori non sembravano legati solo al primo anno di vita ma anche alla primissima infanzia (Tabella 1). Infatti, nei bambini di 6-7 anni trattati con paracetamolo almeno una volta al mese nei 12 mesi precedenti la compilazione dei questionari si palesava un rischio di allergie e asma tre volte superiore al normale. Nel caso di una somministrazione di dosi medie, durante i 12 mesi precedenti, il rischio di sviluppare sintomi di asma sono risultati maggiori del 61%, mentre nel caso di dosi più elevate il rischio risultava addirittura triplicato (Tabella 2). L'uso del paracetamolo nel primo anno di vita è stato inoltre associato ad un aumentato rischio di rinocongiuntivite (48%) e di eczema (35%) (Tabella 1).
Dall’analisi multivariata, l’impiego di paracetamolo per il trattamento della febbre nel primo anno di vita è stato associato ad un aumentato rischio di sintomi asmatici, quando i bambini avevano compiuto 6-7 anni (OR 1,46 ) (Tabella 1).
Rispetto ai pazienti non esposti al farmaco, l’uso corrente di paracetamolo è stato associato ad un aumentato rischio, dose-dipendente, di sintomi asmatici (OR 1,61 e 3,23, rispettivamente, per l’impiego medio e alto) (Tabella 3).

I punti di forza dello studio erano rappresentati dalle sue dimensioni e dalla natura multietnica della popolazione inclusa, che ha permesso di valutare bambini con prevalenza di malattia, stili di vita e piani di trattamento diversi.
I limiti consistevano nella natura stessa dello studio retrospettivo e nei molteplici fattori di confondimento presenti. Gli autori dello studio hanno evidenziato che le malattie a carico delle basse vie respiratorie in età precoce sono associate ad un aumento del rischio di sintomi asmatiformi e, di conseguenza, l’utilizzo del paracetamolo in queste malattie potrebbe non corrispondere ad un reale aumento del rischio correlato al farmaco. Tuttavia, gli autori hanno sottolineato che se questo può essere vero per l’asma, non si può dire lo stesso per quanto riguarda i sintomi cutanei come l’eczema.

L’utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita quindi potrebbe rappresentare un possibile fattore di rischio nello sviluppo di asma ed affezioni allergiche. A favore di questa ipotesi vi è il riscontro di un aumento in parallelo dell’utilizzo di paracetamolo e un aumento della prevalenza mondiale dell’asma negli ultimi 50 anni ⁽⁴⁾. Infatti, dal 1985 il paracetamolo ha completamente sostituito l’aspirina come analgesico e antipiretico di scelta nei bambini, a causa del potenziale rischio di sindrome di Reye correlato all’aspirina ^(5,6).
I meccanismi biologici alla base di questa associazione sono diversi ^(7-9). Sono state avanzate diverse ipotesi e tra le più supportate vi è l’infiammazione delle vie respiratorie dovuta alle ridotte concentrazioni dell’antiossidante glutatione a livello polmonare e alla stimolazione dei linfociti TH2 che aumentano l’espressione fenotipica delle malattie allergiche ⁽¹⁰⁾.

Gli autori hanno concluso che, pur rappresentando un possibile fattore di rischio, non è possibile affermare con certezza che vi sia una correlazione causale tra utilizzo di paracetamolo nel primo anno di vita e sviluppo di asma ed affezioni allergiche, anche in considerazione del disegno dello studio. Sono quindi necessari ulteriori studi per approfondire ciò che è emerso e stabilire se esista un ruolo eziologico svolto dal paracetamolo, anche in virtù del suo ampio utilizzo in età pediatrica in tutto il mondo.
Secondo Beasley, se questa associazione venisse ulteriormente accertata, l’uso di paracetamolo rientrerebbe tra i fattori di rischio dell’asma e potrebbe spiegare il motivo per cui l’asma è diventato un fenomeno così comune soprattutto tra i bambini.
Dato che questo studio non può definitivamente affermare che il paracetamolo è causa di asma, l’uso nei bambini non dovrebbe essere modificato, dal momento che si tratta del farmaco più diffuso ed efficace utilizzato in età pediatrica per alleviare il dolore e ridurre la febbre.

Tabella 1. Associazione tra uso di paracetamolo come antipiretico nel primo anno di vita e sintomi di asma, rinocongiuntivite ed eczema a 6-7 anni di età.
	OR aggiustato * (tutti i bambini) N=194555	OR aggiustato ^ (bambini con dati covariati completi) N=105041	Analisi multivariata § (bambini con dati covariati completi) N=105041
Asma	1,76 (1,68-1,85)	1,77 (1,66-1,89)	1,46 (1,36-1,56)
Rinocongiuntivite	1,78 (1,69-1,86)	1,74 (1,62-1,87)	1,48 (1,38-1,60)
Eczema	1,54 (1,47-1,61)	1,54 (1,44-1,64)	1,35 (1,26-1,45)
I dati sono espressi come OR (IC 95%). * Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua e reddito nazionale lordo. Sono stati inclusi 194555 bambini provenienti da 69 centri in 29 paesi, eccetto che nell’analisi dell’eczema (191915 bambini da 68 centri in 28 paesi). ^ Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua, e reddito nazionale lordo. § L’analisi multivariata ha incluso i centri con almeno il 70% dei dati disponibili per tutte le covariate. Sono stati esclusi i bambini per i quali mancava anche solo un valore per una delle covariate.

Tabella 2. Associazione tra uso di paracetamolo e sintomi di asma severa in bambini di 6-7 anni di età.
	OR aggiustato * (tutti i bambini)	OR aggiustato ^ (bambini con dati covariati completi)	Analisi multivariata § (bambini con dati covariati completi)
Uso di paracetamolo come antipiretico nel primo anno di vita	1,82 (1,70-1,95)	1,82 (1,65-2,00)	1,43 (1,30-1,58)
Uso corrente paracetamolo †
Medio vs nessun utilizzo	1,31 (1,19-1,44)	1,44 (1,26-1,66)	1,33 (1,15-1,53)
Elevato vs nessun utilizzo	3,92 (3,65-4,32)	4,23 (3,65-4,91)	3,54 (3,05-4,11)
I dati sono espressi come OR (IC 95%). * Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua e reddito nazionale lordo. Per l’analisi del paracetamolo usato come antipiretico nel primo anno di vita, sono stati inclusi 192391 bambini provenienti da 68 centri in 29 paesi. Per l’analisi dell’uso corrente del paracetamolo, sono stati inclusi 203361 bambini da 72 centri in 31 paesi. ^ Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua, e reddito nazionale lordo. L’analisi è stata limitata ai centri inclusi nell’analisi multivariata. § L’analisi multivariata ha incluso i centri con almeno il 70% dei dati disponibili per tutte le covariate. Sono stati esclusi i bambini per i quali mancava anche solo un valore per una delle covariate. Per l’analisi del paracetamolo usato come antipiretico nel primo anno di vita, sono stati inclusi 103284 bambini provenienti da 46 centri in 20 paesi. Per l’analisi dell’uso corrente del paracetamolo, sono stati inclusi 103268 bambini da 46 centri in 20 paesi. † L’uso del paracetamolo era riferito come elevato se assunto 1 o più volte al mese nei precedenti 12 mesi, medio se utilizzato 1 o più volte nei precedenti 12 mesi; nessuno se mai assunto nei precedenti 12 mesi. Sintomi dell’asma severa: disturbi del sonno dovuti a problemi respiratori riferiti per 1 o più notti la settimana; attacchi d’asma severi tanto da limitare il linguaggio; o 4 o più attacchi d’asma nei precedenti 12 mesi.

Tabella 3. Associazione tra uso di paracetamolo nei precedenti 12 mesi e sintomi di asma, rinocongiuntivite ed eczema in bambini di 6-7 anni di età*.
	OR aggiustato † (tutti i bambini) N=205487		OR aggiustato ^ (bambini con dati covariati completi) N=105023		Analisi multivariata § (bambini con dati covariati completi) N=105023
	Medio vs NO	Elevato vs NO	Medio vs NO	Elevato vs NO	Medio vs NO	Elevato vs NO
Asma	1,55 (1,46-1,65)	3,45 (3,22-3,69)	1,74 (1,58-1,91)	3,73 (3,35-4,14)	1,61 (1,46-1,77)	3,23 (2,91-3,60)
Rinocongiuntivite	1,37 (1,28-1,45)	2,85 (2,65-3,06)	1,42 (1,29-1,56)	3,11 (2,79-3,47)	1,32 (1,20-1,46)	2,81 (2,52-3,14)
Eczema	1,26 (1,18-1,33)	1,94 (1,81-2,07)	1,25 (1,14-1,37)	2.05 (1,85-2,28)	1,18 (1,08-1,30)	1,87 (1,68-2,08)
I dati sono espressi come OR (IC 95%). NO = Nessun utilizzo * L’uso del paracetamolo era riferito come elevato se assunto 1 o più volte al mese nei precedenti 12 mesi, medio se utilizzato 1 o più volte nei precedenti 12 mesi; nessuno se mai assunto nei precedenti 12 mesi. † Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua e reddito nazionale lordo. Sono stati inclusi 205487 bambini provenienti da 73 centri in 31 paesi, eccetto che nell’analisi dell’eczema (202702 bambini da 72 centri in 30 paesi). ^ Valori aggiustati per sesso, nazione, lingua, e reddito nazionale lordo. § L’analisi multivariata ha incluso i centri con almeno il 70% dei dati disponibili per tutte le covariate. Sono stati esclusi i bambini per i quali mancava anche solo un valore per una delle covariate.

Bibliografia

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Arrowsmith JB, et al. National patterns of aspirin use and Reye syndrome reporting, United States 1980 to 1985. Pediatrics 1987; 79: 858–63.
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