Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina
Per stimare il rapporto rischio/beneficio di un trattamento, le informazioni relative alla sicurezza sono importanti quanto quelle sull’efficacia. Tuttavia, i trial clinici pubblicati enfatizzano di solito i risultati relativi all’efficacia, soprattutto quando sono statisticamente significativi.
Una precedente revisione (1) ha evidenziato che i risultati sulla sicurezza non sono riportati in modo adeguato determinando così un’errata interpretazione degli interventi valutati.
Un esempio è rappresentato dallo studio VIGOR, in cui altri autori hanno evidenziato che la presentazione dei risultati ha mascherato il rischio cardiovascolare associato a rofecoxib. Infatti, i dati sono stati riportati come se il gruppo di intervento fosse rappresentato dal naprossene che proteggeva dall’infarto del miocardio, senza menzionare il numero assoluto di eventi cardiovascolari; al contrario, gli altri risultati sono stati presentati in modo appropriato, cioè riferendosi al rofecoxib come gruppo di intervento (2).
Inoltre, per migliorare la qualità della presentazione dei dati sulla safety negli RCT, sono state realizzate diverse linee guida, tra cui le indicazioni fornite dal Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement for harm (3-5).
Di seguito viene riportata un’ampia sintesi delle evidenze emerse da una revisione sistematica pubblicata su Arch Int Med (6), che ha rilevato un’importante eterogeneità e variabilità nel riportare i risultati relativi agli eventi avversi negli RCT pubblicati.
L’obiettivo di questa revisione sistematica è stato quello di valutare in che misura sono stati riportati i risultati sugli eventi avversi negli RCT pubblicati nel periodo 2006-2007 (ricerca in MEDLINE) in 6 riviste generaliste con un elevato impact factor: New England Journal of Medicine (NEJM), Lancet, JAMA, BMJ, Annals of Internal Medicine (Ann Intern Med) e PLoS Medicine (PLoS Med), considerando che un elevato impact factor viene ritenuto in genere un buon fattore predittivo di qualità metodologica e di presentazione dei risultati.
Gli articoli sono stati inclusi se erano RCT con due bracci paralleli. Sono stati esclusi gli studi osservazionali (studio di coorte e caso-controllo), i case report, gli editoriali, le lettere e gli RCT con i seguenti disegni: fattoriale, crossover, cluster, a più bracci, di equivalenza e di non inferiorità.
Sono stati esclusi anche gli articoli in cui era disponibile solo l’abstract, quelli che riportavano RCT in cui la sicurezza non era uno degli aspetti principali (es. interventi di sanità pubblica, valutazione di test diagnostici o prognostici e di procedure di screening e analisi medico-economiche di RCT) e quelli in cui gli outcome di sicurezza ed efficacia erano identici (es. se l’outcome primario era "la mortalità" nella valutazione di stent o della rivascolarizzazione in cardiologia).
Innanzitutto, in ogni pubblicazione è stato ricercato il termine “safety” o termini correlati (tossicità, effetti o eventi avversi); inoltre sono stati stabiliti i seguenti parametri: 1) dati numerici sugli effetti nocivi per ogni gruppo del trial invece di informazioni generiche; 2) gradi di severità; 3) eventi avversi di grado severo per gruppo del trial; 4) abbandoni dello studio a causa dell’insorgenza di un evento avverso per gruppo del trial con descrizione degli eventi.
In un secondo step, l’attenzione è stata focalizzata sulla sezione dedicata ai risultati, inclusi testo, figure e tabelle. Inoltre, gli autori hanno valutato se erano state applicate restrizioni nel riportare i dati relativi alla safety, ad esempio se erano stati riportati solo gli eventi avversi osservati con una certa frequenza (es. >3% o >10% dei partecipanti), quelli che hanno raggiunto una soglia di significatività (p value) nel confronto tra i gruppi randomizzati (es. p<0,05) o quelli più gravi. Se venivano riportati solo agli eventi frequenti, sono stati raggruppati i valori soglia (es. eventi avversi verificatisi in >20% dei pazienti). È stato anche stimato se i dati sulla sicurezza erano descritti per evento (es. numero di casi di angina instabile) o per paziente (es. numero di pazienti con un episodio di angina instabile), se i dati per diversi eventi avversi erano associati per organo (es. neurologici, gastrointestinali) in 1 outcome composito, se venivano fornite le informazioni relative al tempo intercorso tra somministrazione ed insorgenza degli eventi avversi e se erano stati riportati separatamente gli eventi avversi attesi o inattesi. È stato valutato il numero totale di test statistici per le analisi di safety e se i confronti statistici venivano riportati per ogni evento avverso per gruppo in esame, per la totalità di eventi avversi per braccio, per pazienti con almeno 1 evento avverso, per organi o per eventi avversi di grado severo.
Infine, è stata focalizzata l’attenzione sui risultati relativi agli effetti nocivi riportati nelle tabelle e nelle figure, valutando se i dati erano descritti per evento o per paziente, se e quanti confronti statistici erano riportati con un p value e se le analisi di safety riportate nelle tabelle e nelle figure erano di tipo intention-to-treat (cioè se sono stati analizzati i dati per tutti i pazienti randomizzati nei gruppi allocati).
Nella ricerca sono state identificate 325 citazioni, da cui sono stati selezionati 186 articoli dopo un primo screening. Infine, sulla base del full text sono state analizzate 133 pubblicazioni.
Il 44,4% (n=59) degli articoli era pubblicato sul NEJM, il 19,5% (26) sul Lancet, il 15,8% (21) su JAMA, il 14,3% (19) sul BMJ, il 6% (8) su Ann Intern Med, mentre nessuno di questi articoli era stato pubblicato su PLoS Med.
Nell’82,7% (110) degli articoli sono stati analizzati interventi farmacologici. In 96 casi (72,2%) si trattava di trial multicentrici e la dimensione mediana del campione era pari a 462 (185-1001). In 73 articoli (54,9%) i finanziamenti provenivano parzialmente o del tutto da industrie farmaceutiche.
Dati sulla safety riportati nel testo
Gli eventi avversi sono stati menzionati nell’abstract di 95 articoli (71,4%; range da 47,4% per BMJ a 84,8% per NEJM). Gli eventi avversi sono stati riportati nell’88,7% degli articoli e i dati numerici nell’84,2% (range da 57,9% per BMJ a 91,5% per NEJM).
Nel 27,1% degli articoli non sono state fornite informazioni sulla severità degli eventi avversi, mentre il 12% delle pubblicazioni riportava solo informazioni generiche. Il grado di severità era descritto in 21 articoli (15,8%), 18 dei quali menzionavano il nome della scala utilizzata. Quella principalmente impiegata era la Common Terminology Criteria for Adverse Events toxicity scale (10 articoli).
Nel 47,4% degli articoli non sono state fornite informazioni sugli abbandoni dello studio a causa dell’insorgenza di un evento avverso; solo nel 12,8% dei casi erano descritti gli eventi avversi che avevano portato all’interruzione dello studio.
In 43 articoli (32,3%) erano presenti alcune restrizioni nel riportare i dati sugli eventi avversi; in particolare, in 17 articoli sono stati descritti solo gli eventi avversi più frequenti, in 16 solo quelli di grado severo, in 5 solo quelli statisticamente significativi e in 5 era presente una combinazione di queste restrizioni.
Nelle pubblicazioni che descrivevano solo gli eventi avversi frequenti, la soglia media di frequenza era pari al 5% (min=2%; max=20%). Nell’85,7% dei casi, i risultati sulla sicurezza erano riportati per evento vs 57,1% per paziente (pazienti con >1 evento avverso) e 24,1% come outcome composito associando eventi avversi per organo.
Nel 47,4% degli articoli era descritto l’utilizzo di almeno 1 test statistico per confrontare i dati sulla sicurezza tra i gruppi. Il numero mediano di test statistici riportati era pari a 5 (range 1-75). Il 27,8% riportava i test statistici per ogni tipo di evento descritto. Il 38,3% degli studi forniva i dati sui confronti statistici globali, per il numero totale di eventi avversi per gruppo (9,8%), per il numero di pazienti con almeno 1 evento avverso per gruppo (15,7%), per il numero totale di eventi avversi severi per gruppo (23,5%) e per il numero di eventi avversi combinati per organo per gruppo (9,8%).
Dati sulla safety riportati nelle tabelle e nelle figure
In totale, 43 articoli (32,3%) non contenevano tabelle o figure relative alla safety. Nel 27,8% degli articoli, nelle tabelle erano descritti i dati numerici per evento, nel 34,4% per paziente e nell’8,9% per entrambi, mentre nel 28,9% non era possibile individuare una distinzione tra eventi e pazienti.
Su 90 articoli con almeno 1 tabella o 1 figura dedicata alla safety, i test statistici erano descritti in 56 (62,2%). La popolazione considerata per l’analisi dei dati di sicurezza è stata riportata in modo chiaro in tabelle nel 65,6% degli articoli. In 32 studi l’analisi era descritta come intention-to-treat.
In sintesi
Questi risultati evidenziano che le informazioni sulla safety rimangono ancora inadeguate: nel 18% delle pubblicazioni analizzate mancava la descrizione di eventi avversi con dati numerici in ogni braccio del trial, mentre nel 27,1% e nel 47,4% mancavano rispettivamente le informazioni relative alla severità degli eventi avversi ed agli abbandoni dello studio a causa di eventi avversi. Inoltre, circa un terzo degli articoli limitava la descrizione degli eventi avversi a quelli più frequenti o di grado severo o statisticamente significativi. Tali restrizioni possono mascherare alcuni rari eventi avversi importanti o potenzialmente di grado severo.
Bibliografia
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