Definizione del profilo di sicurezza dei vaccini dell’influenza pandemica

Valeria Pizzimenti e Paola Cutroneo, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina

I vaccini possono determinare l’insorgenza di effetti collaterali. Quando si assumono decisioni riguardo all’immissione in commercio dei vaccini e al loro impiego nell’ambito della sanità pubblica, le autorità regolatorie devono essere convinte del fatto che gli effetti benefici relativi alla riduzione della malattia superino i rischi reali e potenziali associati alla vaccinazione.
Il profilo degli effetti collaterali dei vaccini per l’influenza, dato il loro uso su larga scala da oltre 50 anni, è molto conosciuto. In ogni caso, i vaccini influenzali ogni anno subiscono cambiamenti univoci relativamente alla loro composizione.
La valutazione critica del profilo di sicurezza dei vaccini prodotti per rispondere alla pandemia H1N1 del 2009 ha avuto la più alta priorità. Trial clinici forniscono informazioni sugli effetti indesiderati frequenti attesi per ciascun vaccino pandemico utilizzato.
Sul Lancet è stato pubblicato un articolo relativo alla definizione del profilo di sicurezza dei vaccini dell’influenza pandemica ⁽¹⁾.

Tre articoli pubblicati ^(2-4) su “The Lancet Today” hanno reso pubblica un’importante mole di dati di sicurezza, precedentemente presentati alle autorità regolatorie da alcuni dei maggiori trial clinici di vaccini pandemici H1N1 eseguiti.
Xiao-Feng Liang e coll. ⁽²⁾ hanno descritto i risultati di 10 studi clinici randomizzati in cui sono state esaminate l’immunogenicità e la sicurezza in soggetti (età 3-87 anni) che hanno ricevuto 2 dosi di una delle 3 differenti formulazioni di vaccino H1N1.
Il profilo di sicurezza osservato dell’antigene contenuto indicava che le formulazioni costituite da virioni frazionati (vaccino split) con adiuvante presentavano una reattività locale superiore rispetto alle stesse formulazioni senza adiuvante. La frequenza delle reazioni sistemiche data dal contenuto antigenico è risultata sovrapponibile in tutti i gruppi. Con l’aumento della quantità dell’antigene (7,5-30 µg) è stato osservato un incremento delle reazioni avverse.
Viceversa, con l’aumentare dell’età dei pazienti sono state rilevate meno reazioni avverse.
Nei soggetti che hanno ricevuto 7,5 µg di vaccino split non adiuvato, il tasso di segnalazione di reazioni avverse è risultato inferiore rispetto al gruppo esposto a placebo (10,3% vs 15,8%). La seconda dose è stata somministrata dopo 3 settimane. Dopo la seconda dose della formulazione di vaccino split non adiuvato, è stata registrata una minore incidenza di reazioni avverse.
A partire da settembre 2009, in Cina sono stati somministrati 27 milioni di dosi di vaccini non adiuvati formulati con 15 µg di antigene ⁽⁵⁾. Nella sorveglianza post-marketing, il profilo di sicurezza rimane qualitativamente compatibile con le osservazioni emerse durante i trial. Quantitativamente, il tasso di segnalazione è risultato più basso.
Nell’ambito dei trial clinici, sono state riportate reazioni avverse nel 20,9% dei soggetti, mentre il tasso di segnalazione osservato attraverso il sistema di sorveglianza passivo durante la campagna vaccinale di massa è stata di 10 casi per 100.000 dosi somministrate di vaccino ⁽⁵⁾. La discrepanza nel tasso di segnalazione è probabilmente dovuta ai metodi usati per acquisire dati. La sorveglianza passiva risente della sottosegnalazione degli eventi non severi, anche se nelle circostanze attuali dovrebbe essere effettuata meglio rispetto al solito, visto il rafforzamento del sistema di sorveglianza messo in atto come parte del piano di preparazione per la pandemia e l’accresciuta preoccupazione dell’opinione pubblica riguardo gli effetti avversi.
La valutazione e l’importanza dei trial randomizzati è incontestabile; in ogni caso l’inevitabile mancanza di potere statistico per rilevare eventi rari nell’ambito degli studi pre-marketing rende la sorveglianza post-marketing di importanza cruciale ⁽⁶⁾.
Eric Plennevaux e coll. ⁽³⁾ riportano i risultati di 2 trial randomizzati eseguiti su adulti e bambini dopo la prima dose di vaccino split non adiuvato con contenuto antigenico variabile da 7,5 a 30 µg oppure dopo somministrazione di placebo. Come evidenziato negli studi effettuati in Cina, non sono stati registrati eventi avversi gravi, fatali o reazioni avverse indesiderate immediate. Le reazioni avverse locali variavano dal 12% al 50%, mentre le reazioni avverse indesiderate sistemiche sono state riscontrate nel 16-49% dei soggetti vaccinati di diversi gruppi di età e per differente contenuto di antigeni. In base all’età sono stati osservati differenti profili di sicurezza. Le caratteristiche ed i tipi di reazioni sono sovrapponibili ai dati generalmente riportati per i vaccini dell’influenza stagionale. E’ stata evidenziata un’insorgenza frequente di tosse, rinorrea o congestione nasale nei 21 giorni dopo la somministrazione del vaccino nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni. Questa osservazione è compatibile con il tasso di prevalenza delle infezioni respiratorie normalmente registrato in questo gruppo di età. Nel contesto di un diffuso uso di vaccini pandemici, la consapevolezza dei tassi di prevalenza di possibili eventi avversi, soprattutto quelli che potrebbero destare preoccupazione, risulta cruciale per la valutazione della sicurezza dei vaccini.
Zoltan Vajo e coll. ⁽⁴⁾ hanno studiato gli effetti della somministrazione concomitante del vaccino pandemico H1N1 e del vaccino stagionale a virione intero non adiuvato. Sono stati osservati più eventi avversi su individui che hanno ricevuto entrambi i vaccini rispetto a quelli esposti solo al vaccino H1N1 (18% vs 10%). La differenza è principalmente dovuta ai casi di lieve dolore nel sito di iniezione, riportato più spesso nei soggetti che hanno ricevuto entrambi i vaccini.

La valutazione degli eventi avversi in seguito all’uso concomitante di vaccino stagionale e di quello pandemico monovalente è di maggiore interesse. Potrebbe essere utile la comprensione del profilo di immunogenicità e sicurezza di altre combinazioni, come ad esempio la co-somministrazione di vaccini per l’influenza pandemica e antipneumococco.

In aggiunta ai tre studi citati, sono stati pubblicati recentemente report relativi ad un altro vaccino split inattivato non adiuvato, ad un vaccino adiuvato monovalente ed una parte dei risultati di uno studio multicentrico cinese ^(7-9).
Nel contesto delle attività preparatorie alla pandemia, le autorità regolatorie internazionali hanno lavorato insieme per sviluppare un alto grado di convergenza sugli interventi basati sull’evidenza scientifica per la valutazione di vaccini influenzali pandemici ⁽¹⁰⁾. Le agenzie regolatorie hanno valutato gli effetti avversi dei vaccini pandemici H1N1 identificati attraverso trial clinici e confrontato i risultati con i database di sicurezza già esistenti e molto estesi per i vaccini antinfluenzali.
Questo lavoro comprendeva 11 anni di esperienza dell’agenzia europea sull’uso su ampia scala di vaccini adiuvati con emulsioni olio in acqua (MF-59) e diverse migliaia di volontari che hanno ricevuto vaccini adiuvati a base di un’altra emulsione olio in acqua (AS03) nei trial clinici ⁽¹¹⁾. Nella totalità di queste informazioni, la conclusione è stata che gli effetti indesiderati osservati per il vaccino pandemico H1N1 nei trial clinici rientrano nel profilo di sicurezza atteso per i comuni vaccini influenzali. Senza alcuna eccezione, tutti i prodotti sono stati registrati, il che implica che la valutazione rischio-beneficio era stata considerata positiva.
La scheda tecnica di ogni vaccino contiene un elenco di effetti indesiderati attesi che erano stati identificati attraverso gli studi clinici premarketing. Per individuare rari effetti collaterali, i profili di sicurezza continuano ad essere studiati attraverso valutazioni attente una volta che il prodotto inizia ad essere usato in maniera più ampia. Le nuove informazioni vengono fornite attraverso modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
Ad esempio, a seguito di una revisione di dati provenienti da uno studio clinico in corso e dall’osservazione che i bambini piccoli potrebbero presentare febbre in seguito alla somministrazione della seconda dose di vaccino pandemico H1N1 adiuvato (Pandemrix), l’Agenzia Europea dei Medicinali ha raccomandato a prescrittori e genitori di monitorare la temperatura dei bambini vaccinati con il prodotto e, se necessario, adottare delle misure per abbassare la febbre ⁽¹²⁾.