Commento di Patrizia Iaccarino. SIMG Napoli
Dopo la commercializzazione di un farmaco, inizia il vero lavoro della Farmacovigilanza, partendo proprio dalle segnalazioni di eventi avversi e dai case report, i quali possono successivamente generare un “segnale” di allerta che viene monitorato dagli organismi competenti.
Questi, a loro volta, possono chiedere verifiche attraverso studi per fare maggior luce e successivamente prendere decisioni sul rapporto beneficio/danno delle terapie, fino alla loro eventuale sospensione dal commercio.
In quest’ottica, si sottolinea il ruolo fondamentale del medico di medicina generale sia nella segnalazione di eventi avversi, sia nell’attenzione alle interazioni farmacologiche, sempre più possibili e frequenti, dato l’incremento dell’età media della popolazione e l’aumento delle patologie croniche che necessitano di polifarmacoterapia.
Sulla rivista Am J Health Syst Pharm (1) è stato pubblicato un articolo che sottolinea l’attenzione al paziente anziano fragile con comorbidità e alle possibili conseguenze delle interazioni farmacologiche, nel caso specifico chinoloni-antidiabetici orali.
Nel suo lavoro quotidiano, il medico che lavora secondo le indicazioni terapeutiche derivanti dalle “migliori evidenze” si può trovare a dover somministrare ad un paziente complesso (basti pensare ad un comune paziente anziano con ridotta clearance renale, diabetico, iperteso o con altre patologie cardiovascolari, magari anche “malnutrito”) una rischiosa polifarmacoterapia, i cui esiti sulla salute possono essere discutibili, ma, purtroppo, ancora poco studiati e valutati.
Sono stati riportati numerosi casi di ipoglicemia associata a fluorochinoloni, in particolare a gatifloxacina e a levofloxacina. La maggior parte dei casi, ma non tutti, avviene in pazienti diabetici anziani con ridotta clearance della creatinina ed uso di sulfaniluree per via orale. L’ipoglicemia di solito insorge entro 72 ore dall’inizio della terapia con un fluorochinolone.
Sebbene sembra che si verifichino sia ipoglicemia che iperglicemia con tutti i fluorochinoloni, le evidenze sembrano mostrare un’incidenza superiore di ipoglicemia con gatifloxacina rispetto a levofloxacina o a ciprofloxacina.
La gatifloxacina è stata ritirata volontariamente dal mercato dalla ditta produttrice nel 2006, così come la temafloxacina e la clinafloxacina negli anni ‘90, per numerosi eventi avversi, compresa l’ipoglicemia. Sebbene il rischio di ipoglicemia sembri essere minore con levofloxacina rispetto a gatifloxacina, continuano ad essere riportati casi di ipoglicemia significativa e prolungata con terapia a base di levofloxacina.
In questo articolo, partendo da un case report di ipoglicemia persistente, sono sintetizzati gli ipotetici meccanismi alla base dell’ipoglicemia da chinoloni.
Il caso
Un uomo di 58 anni, di razza caucasica, con gonfiore ai piedi, vertigini e difficoltà respiratorie, venne ricoverato per esacerbazione di insufficienza cardiaca e sospetta polmonite acquisita in comunità. Il paziente era diabetico (compensato con terapia orale con glimepiride, di cui il paziente non ricordava “il nome” all’atto del ricovero), iperteso e malnutrito (altezza cm 160, peso Kg 52). L’uomo sviluppò ipoglicemia (la concentrazione serica di glucosio è scesa fino a 20 mg/dl) severa e persistente in seguito alla somministrazione contemporanea di levofloxacina (750 mg ogni 48 ore, per l’episodio broncopneumonico) e glipizide (10 mg per due giorni consecutivi).
Discussione
Il meccanismo proposto attraverso il quale i fluorochinoloni inducono ipoglicemia non è del tutto conosciuto. La teoria primaria di ipoglicemia associata a chinoloni riguarda sia effetti farmacocinetici che farmacodinamici. Il meccanismo farmacocinetico coinvolge interazioni farmaco-farmaco, mentre il meccanismo farmacodinamico comprende la possibilità di aumentata stimolazione delle cellule beta pancreatiche e conseguente aumentato rilascio di insulina.
Meccanismo farmacocinetico
La teoria di una possibile interazione farmaco-farmaco è stata presa in considerazione in molti case report e case series che coinvolgevano fluorochinoloni e antidiabetici. I fluorochinoloni coinvolti in questi report includevano la gatifloxacina, la ciprofloxacina e la levofloxacina, mentre la gliburide era l’ipoglicemizzante più spesso implicato, seguita da glimepiride, pioglitazone (con gliburide) e repaglinide.
Analizzando il polimorfismo genetico degli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP) è stato osservato che il CYP2C9 è il principale responsabile del metabolismo di gliburide, glimepiride e glipizide, mentre altre vie possono giocare un ruolo minore nel metabolismo di questi farmaci.
Sembra che alcuni fluorochinoloni, tra cui la levofloxacina, inibiscano il metabolismo attraverso la via del CYP1A2 e del CYP3A4.
Sia le sulfaniluree che alcuni fluorochinoloni interagiscono con il sistema isoenzimatico CYP; tuttavia, sembrano procedere attraverso diverse vie. Pertanto, un’interazione farmaco-farmaco attraverso il sistema CYP sembra improbabile, indicando che potrebbero essere coinvolti altri meccanismi.
Meccanismo farmacodinamico
Come meccanismo più probabile per la ipoglicemia indotta da fluorochinoloni, è stato riportato l’aumento del rilascio di insulina dalle cellule delle isole pancreatiche. Sembra che i canali del potassio ATP-sensibili, coinvolti nella secrezione insulinica, possano essere inibiti dai fluorochinoloni, consentendo un aumento della secrezione di insulina e quindi dell’ipoglicemia. In studi sugli animali, sono stati osservati solo piccoli incrementi della secrezione insulinica con levofloxacina, con lieve riduzione dell’attività dei canali del potassio.
In condizioni normali, l’organismo può compensare la riduzione dei livelli di glucosio attraverso meccanismi fisiologici. Una riduzione dei livelli di glucosio, infatti, causa la riduzione della secrezione insulinica da parte del pancreas e un aumento della glicogenolisi nel fegato.
Tuttavia, i pazienti malnutriti possono non avere sufficienti riserve di glicogeno da mobilizzare in risposta all’ipoglicemia causata da fluorochinoloni. Questa incapacità a compensare in maniera appropriata, insieme alla ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani, può causare livelli superiori di farmaco o riduzione della sua clearance. Questo può spiegare perché la ipoglicemia indotta da fluorochinoloni è descritta più frequentemente in pazienti anziani.
Sia la glipizide che la glimepiride sono altamente legate a proteine. L’ipoglicemia potrebbe essere attribuibile ad una riduzione della quota del farmaco legata alle proteine dovuta alla malnutrizione. Tuttavia, il paziente non aveva avuto episodi di ipoglicemia in precedenza, per cui è improbabile che il ridotto legame alle proteine dell’ipoglicemizzante sia stata l’unica causa dell’insorgenza di ipoglicemia.
Pur essendo difficile determinare il meccanismo alla base dell’ipoglicemia associata a fluorochinoloni, l’ipotesi più probabile resta che la reazione sia da attribuire all’uso concomitante di levofloxacina e glipizide, alla patologia di base e alla malnutrizione.
Bibliografia
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