Terapia con antidepressivi e rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare in donne in post-menopausa nell’ambito del Women’s Health Initiative Study (WHI)

Gli antidepressivi sono farmaci ampiamente prescritti, ma mentre la depressione è un fattore di rischio indipendente per morbilità e mortalità cardiovascolare, gli effetti dell’uso di antidepressivi su questi esiti è meno chiaro.
Gli antidepressivi triciclici (TCA), che in passato rappresentavano la prima linea di trattamento, sono ormai divenuti di seconda linea, anche per il loro potenziale effetto cardiotossico, e sono stati sostituiti dagli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) in parte perché sono più sicuri in overdose. Inoltre, a causa dell’effetto aggregante piastrinico della serotonina, il blocco della sua ricaptazione ad opera degli SSRI, associata alla deplezione secondaria della serotonina piastrinica, potrebbe esercitare un effetto protettivo nei confronti degli eventi cardiovascolari ischemici.
A questo proposito, studi osservazionali sui rischi degli antidepressivi hanno fornito risultati contrastanti. Si conosce poco sulla sicurezza degli antidepressivi nelle donne anziane, un gruppo ad aumentato rischio sia di depressione sia di malattia cardiovascolare.
Sulla base di queste premesse, gli autori di un articolo pubblicato su Archives of Internal Medicine ⁽¹⁾ hanno esaminato l’associazione prospettica tra uso di antidepressivi e morbilità e mortalità cardiovascolare in un’ampia coorte di donne in post-menopausa che hanno partecipato allo studio Women’s Health Initiative (WHI). Di seguito, viene riportata un’ampia sintesi.

Il WHI consiste in 3 trial clinici sovrapposti (CT) e di uno studio osservazionale longitudinale di coorte (OS) condotti in 40 centri clinici negli USA con lo scopo di investigare i fattori di rischio per diverse malattie croniche in 161.608 donne in post-menopausa (età 50-79 anni). Le donne sono state arruolate dal 1993 al 1998 e osservate per l’insorgenza di eventi.
La prima visita di follow-up per le donne arruolate nello studio osservazionale longitudinale di coorte era effettuata a 3 anni (tra il 1997 e il 2001); per le donne arruolate nei 3 trial clinici la prima visita era effettuata ad 1 anno dal basale (tra il 1995 e il 1999).
Sono state incluse nell’analisi le donne che non assumevano antidepressivi al momento dell’entrata nello studio e quelle che avevano ricevuto almeno una visita di follow-up (n=136.293 di cui 74.324 nello studio OS e 61.969 in un CT).
Sono state confrontate la morbilità e la mortalità per tutte le cause delle donne che iniziavano il trattamento antidepressivo (5496 donne) con le stesse caratteristiche nelle donne che non assumevano antidepressivi al follow-up (periodo medio di follow-up 5,9 anni).

L’uso di antidepressivi non risultava associato a malattia coronarica (CHD).
L’uso di SSRI era associato ad un aumento del rischio di stroke (hazard ratio, HR, 1,45; IC 95% 1,08-1,97) e della mortalità per tutte le cause (HR 1,32; IC 95% 1,10-1,59).
I tassi annualizzati di stroke per 1000 anni-persona associati al non utilizzo e all’utilizzo di SSRI erano rispettivamente pari a 2,99 e 4,16, mentre i tassi di mortalità erano pari a 7,79 e 12,77.
L’uso di TCA era associato ad un aumento della mortalità per tutte le cause (HR 1,67; IC 95% 1,33-2,09; i tassi annualizzati 14,14 morti per 1000 anni-persona).
Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra uso di SSRI ed uso di TCA nel rischio di ciascun esito.
Nelle analisi relative al tipo di stroke, l’uso di SSRI era associato ad insorgenza di stroke emorragico (HR 2,12; IC 95% 1,10-4,07) e stroke fatale (HR 2,10; IC 95% 1,15-3,81), mentre il rischio di stroke ischemico con l’uso di SSRI non raggiungeva la significatività statistica (HR 1,21; IC 95% 0,80-1,83).
Sia gli SSRI che i TCA erano associati ad un aumento del rischio di tutti gli stroke fatali (rispettivamente, HR 2,10; IC 95% 1,15-3,81 e HR 2,56; IC 95% 1,26-5,26).

Tra donne in post-menopausa, l’uso di antidepressivi è associato ad un aumento della mortalità per tutte le cause e in particolare con l’uso di SSRI è stato osservato un aumento del rischio di stroke (soprattutto stroke emorragico).
Rispetto alle donne che non usano antidepressivi, quelle che usano SSRI hanno un aumento del rischio relativo di incidenza di stroke pari al 45% ed un aumento della mortalità pari al 32%.
La mortalità risulta aumentata in maniera simile tra le donne trattate con TCA.
In accordo con precedenti evidenze secondo le quali gli SSRI possono aumentare il rischio di sanguinamento anormale dovuto ai loro effetti antiaggreganti piastrinici, è stato osservato un aumentato significativo del rischio di stroke emorragico tra le donne esposte ad SSRI rispetto a quelle non esposte, sebbene i rischi assoluti fossero piccoli.
Una questione chiave è se l’associazione tra uso di antidepressivi e morbilità e mortalità cardiovascolare sia realmente correlata ad esposizione al farmaco o a differenze sottostanti dovute ad altri fattori di rischio, inclusa la depressione.
Questi risultati devono essere valutati e ponderati rispetto alla qualità di vita ed ai rischi dimostrati di morbilità e di mortalità cardiovascolare associati alla depressione non trattata.

Si tratta di uno studio osservazionale e non di un trial randomizzato sull’uso di antidepressivi.
I dati disponibili non hanno permesso di determinare i dosaggi precisi o l’aderenza alla terapia.
Avendo misurato l’esposizione (nuovo uso di antidepressivi) alla prima visita di follow-up, è possibile che individui trattati soltanto tra il momento iniziale e il primo follow-up siano stati classificati come non esposti, il che potrebbe rendere non significativi gli effetti osservati.
La definizione di esposizione non comprende il nuovo uso di antidepressivi dopo l’inizio del follow-up (non si poteva trattare l’uso di antidepressivi come una variabile tempo-dipendente in uno studio combinato di coorte, perché nella coorte del WHI l’uso di antidepressivi era misurato soltanto all’inizio e al primo follow-up).
Se l’aumento del rischio che è stato osservato è attribuibile a sintomi depressivi confondenti, i risultati suggeriscono che il trattamento antidepressivo non neutralizza l’effetto della depressione sullo stroke e sulla mortalità nelle donne in post-menopausa.
Questo campione comprende prevalentemente donne bianche anziane e le inferenze con altre popolazioni devono essere estrapolate con cautela.

Commento di Patrizia Iaccarino
Nell’introduzione al presente lavoro, gli autori scrivono: “Gli antidepressivi sono tra i farmaci più ampiamente prescritti negli Stati Uniti. Dal 2001 al 2003, più del 10% dei partecipanti allo studio basato sulla popolazione “National Comorbidity Survey–Replication” era trattato con antidepressivi e la percentuale era più elevata tra le donne e le persone anziane. Questa prevalenza rappresenta un incremento >5 volte rispetto al periodo 1990-1992 ed è particolarmente pronunciato tra individui con depressione meno severa. Trend simili sono stati osservati anche nei paesi Europei.
Qual è la situazione in Italia? Dal rapporto Osmed 2008, si evince quanto segue:
“A livello territoriale, tra i sottogruppi del SNC il primo posto a pari merito per spesa ed il primo e secondo posto per consumi è occupato, analogamente al 2007, rispettivamente dagli antidepressivi SSRI (spesa pro capite 4,8 euro; 25,9 DDD/1000 abitanti die) e dagli antiepilettici (spesa pro capite 4,8 euro; 9,3 DDD/1000 abitanti die).
Se si confronta l’andamento della prescrizione territoriale dal 2000 al 2008, i consumi di antidepressivi sono in netto aumento(da 8,2 a 33,5 DDD/1000 abitanti die) con gli SSRI sempre in testa alle prescrizioni (25,9 DDD/1000 abitanti die nel 2008).
Nell’ambito dei farmaci del SNC, compaiono in terza posizione gli “antidepressivi-altri”, che registrano rispetto al 2007 un aumento del +18,1% di spesa e del +13,9% delle dosi prescritte, con un effetto mix del +2,9% nonostante i prezzi siano pressoché rimasti invariati (+0,8%) e ciò indica un incremento dei consumi di molecole più costose.
È inoltre evidente, nell’ambito degli antidepressivi, la tendenza a non aumentare la prescrizione di farmaci equivalenti (-0,3%) e viceversa ad aumentare la prescrizione di farmaci coperti da brevetto (+15,6%)”.

Sicuramente la depressione sta diventando una patologia del nostro tempo alla quale non si riesce a porre rimedio con interventi preventivi a livello sociale, per cui tutto viene demandato alle cure mediche e, quindi, ai farmaci. In considerazione del fatto che spesso tali farmaci vengono usati anche, ma forse soprattutto, nelle depressioni meno gravi, si ritiene utile rammentare che uno dei doveri dei medici nei confronti dei pazienti è quello del “primum non nocere”. Pertanto, è importante operare una saggia e attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio di qualunque terapia, in particolare a livello individuale.
Le valutazioni del presente studio pongono appunto l’accento sul fatto che l’uso di antidepressivi può avere conseguenze negative (quantomeno in questo particolare spettro demografico) e che questi rischi dovrebbero essere sempre ben valutati e ponderati rispetto ai potenziali benefici derivanti dal trattamento della depressione.

Nonostante le leali ammissioni degli autori circa le limitazioni e i potenziali fattori di confondimento di questo studio, c’è ancora da sottolineare che forse l’aspetto più difficile di questo studio risiede nel fatto che, come altri autori hanno dimostrato, i pazienti che hanno probabilità di essere trattati con antidepressivi presentano anche fattori di rischio addizionali per morbilità e mortalità cardiovascolare difficili da controllare.
Sarebbe utile un trial su ampia scala sulla terapia antidepressiva in pazienti con patologie cardiovascolari per valutare l’influenza di questo trattamento sugli esiti cardiovascolari quali la qualità di vita cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari non fatali e la mortalità. Fino ad allora non si potrà stabilire con certezza se è la patologia di base o la terapia a determinare l’insorgenza di patologie cardiovascolari.