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ACE-inibitori e sartani nella cardiopatia ischemica
Maria Antonietta Catania. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina
Di recente sulla rivista Ann Intern Med (1) è stata pubblicata una revisione sistematica in cui sono stati inclusi trial della durata di almeno 6 mesi, che hanno confrontato i rischi e i benefici degli ACE-inibitori e dei sartani, da soli o in associazione (verso placebo o comparator attivo), in pazienti con cardiopatia ischemica e funzionalità ventricolare preservata. Di seguito viene riportata un’ampia sintesi dell’articolo.
È noto che gli ACE-inibitori (ACE-I) e i sartani (angiotensin II-receptor blockers, ARB) forniscono benefici in pazienti con insufficienza cardiaca ed in quelli con infarto miocardico con disfunzione ventricolare, mentre non è ancora chiaro quale sia il loro ruolo nei pazienti con funzionalità ventricolare preservata.
La revisione ha avuto lo scopo di valutare il rischio/beneficio dell’aggiunta di ACE-I o ARB alla terapia standard, le differenze tra la terapia combinata e la monoterapia ed il rischio/beneficio in sottopopolazioni prespecificate.
Sono stati individuati come outcome di efficacia la mortalità totale, la mortalità cardiovascolare, l’infarto miocardico non fatale ed un end point composito (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e stroke) più un outcome di safety (interruzione dello studio per eventi avversi, ipotensione, sincope, tosse).
Sono stati selezionati 9 RCT, 2 studi comparativi non randomizzati e 6 revisioni sistematiche.
Su 9 RCT, 8 erano verso placebo e 1 verso comparator attivo (amlodipina). Sette trial erano stati condotti su ACE-I (enalapril, ramipril, perindopril, trandolapril e zofenopril), mentre 1 su ARB (telmisartan) in pazienti intolleranti agli ACE-I. L’età media dei partecipanti variava da 57 a 67 anni, il 57-89% era di sesso maschile e le comorbidità presenti erano diabete, ipertensione, vasculopatia periferica e una storia di stroke o attacchi ischemici transitori. La terapia medica al basale variava a seconda dello studio considerato e comprendeva beta-bloccanti, antiaggreganti ed ipolipemizzanti.
- Mortalità totale e cardiovascolare: l’analisi aggregata ha evidenziato che rispetto al placebo gli ACE-I hanno ridotto la mortalità totale (RR 0,87; IC 95% 0,81-0,94). Un solo RCT ha suggerito che rispetto al placebo gli ARB non influenzano la mortalità totale (1,05; 0,91-1,20). Il RR aggregato, comprensivo di tutti i trial sia su ACE-I sia su ARB, era pari a 0,91 (0,84-0,98). In merito alla mortalità cardiovascolare, l’analisi aggregata ha mostrato una riduzione del rischio con ACE-I rispetto a placebo (0,83; 0,70-0,98), mentre l’unico studio relativo ad ARB non ha evidenziato differenze rispetto a placebo (1,02; 0,86-1,22). Il RR aggregato era pari a 0,87 (0,75-1,02).
- Infarto miocardico non fatale: l’analisi aggregata ha evidenziato che rispetto al placebo gli ACE-I si associano ad una riduzione del rischio di tale evento cardiovascolare (0,83; 0,73-0,94). La terapia con ARB non è stata valutata verso placebo.
- Stroke: l’analisi aggregata ha evidenziato che rispetto al placebo gli ACE-I si associano ad una riduzione del rischio di stroke (0,78; 0,63- 0,97), mentre, secondo l’unico studio condotto, gli ARB non differiscono dal placebo (0,83; 0,65- 1,06). Il RR aggregato era pari a 0,79 (0,67-0,93).
- End point composito: l’analisi aggregata di 2 RCT ha suggerito che, rispetto al placebo, gli ACE-I riducono il rischio (0,85; 0,72-1,01), così come gli ARB (0,88; 0,77-1). Il RR aggregato era pari a 0,86 (0,77-0,95).
Safety
Tre trial su 8 (tutti condotti su ACE-I) hanno riportato informazioni sull’interruzione dello studio a causa dell’insorgenza di eventi avversi; l’analisi aggregata ha evidenziato che gli ACE-I:
- rispetto al placebo sono più propensi a determinare l’interruzione di uno studio per eventi avversi (2,30; 1,34-3,95). Uno studio ha dimostrato un aumento del rischio di 10 volte di interruzione (10,37; 3,42-31,72), mentre un altro ha mostrato un aumento molto più contenuto (2,21; 1,93- 2,54);
- non hanno effetti sul rischio di ipotensione (1,79; 0,68-4,71);
- rispetto al placebo, si associano ad un aumento del rischio di sincope (1,24; 1,02-1,52) e di tosse (1,67; 1,22-2,29).
ACE-I+ARB
- Lo studio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha valutato la terapia combinata: ramipril vs telmisartan vs associazione. Rispetto a ramipril, la terapia combinata non differiva significativamente in termini di mortalità totale (1,07; 0,98-1,16), mortalità cardiovascolare (1,04; 0,93-1,17), infarto miocardico totale (1,08; 0,94-1,23), stroke (0,93; 0,81-1,07) o end point composito (1; 0,93-1,09), ma si associava ad un maggior numero di interruzioni totali dello studio (p<0,001), interruzioni per ipotensione (p<0,001) e sincope (p<0,03).
- Rispetto alla terapia con ACE-I, la terapia con ARB comportava un minor numero di interruzioni dello studio (p=0,02) e di interruzioni per ipotensione (p<0,001) e tosse (p<0,001).
- Pochi trial hanno confrontato ACE-I, ARB o la loro associazione in specifici sottogruppi di pazienti; l’analisi aggregata di 2 RCT ha dimostrato che gli ACE-I riducono l’incidenza di eventi in misura maggiore nei pazienti non trattati con antiaggreganti (p<0,003) ed in quelli non sottoposti in precedenza a rivascolarizzazione coronarica (p=0,078), mentre non sono state osservate differenze tra i pazienti che ricevono o meno beta-bloccanti (p=0,139) od ipolipemizzanti (p=0,651). In un solo trial sulla terapia con ARB non sono state riscontrate differenze negli outcome in pazienti trattati o meno con statine (p=0,287). Su 4 trial che avevano valutato l’effetto del rischio al basale su specifici trattamenti, solo in uno è stata osservata un’associazione positiva con il rischio di sviluppare l’end point composito.
Nei pazienti con cardiopatia ischemica e funzione ventricolare preservata, l’aggiunta di un ACE-I riduce la mortalità ed il rischio di stroke e di infarto miocardico, mentre le evidenze sugli ARB sono limitate. La terapia combinata ACE-I+ARB non sembra essere più efficace rispetto alla monoterapia con ACE-I e si associa ad un aumento del rischio di ipotensione e sincope.
Bibliografia
- Baker WL et al. Systematic Review: comparative effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors or angiotensin II–receptor blockers for ischemic heart disease. Ann Intern Med 2009; 151: 861-71.
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