Scarsa efficacia ed aumento degli effetti collaterali con l’impiego di laropiprant+acido nicotinico

Soraya Puglisi e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Sulla rivista Prescrire ⁽¹⁾ è stato pubblicato un articolo in cui viene definito “non accettabile” l’utilizzo di una combinazione a dose fissa a base di acido nicotinico e laropiprant, in quanto è risultato che tale associazione non ha effetti sulla mortalità totale o sugli eventi cardiovascolari. Piuttosto, aumentando gli effetti collaterali, il rapporto rischio/beneficio di questa combinazione è meno favorevole rispetto a quello dell’acido nicotinico impiegato in monoterapia.
In questa review sono stati esaminati i dati disponibili sull'efficacia di questa combinazione nella prevenzione cardiovascolare, così come l'impatto del laropiprant sull'intensità e la frequenza delle vampate causate dall'acido nicotinico oltre agli effetti avversi che il laropiprant aggiunge alla combinazione. Di seguito viene riportata una sintesi dell’articolo.

Le vampate rappresentano l'effetto collaterale più frequente dell'acido nicotinico, un farmaco ipolipemizzante. Queste possono essere ridotte aumentando gradualmente la dose e assumendo il farmaco di sera.
L'acido nicotinico non ha dimostrato un effetto sulla mortalità o sugli eventi cardiovascolari. Dal 2008 nell'Unione Europea sono state autorizzate le compresse a rilascio prolungato contenenti acido nicotinico e laropiprant, per il loro uso in associazione o al posto delle statine.
Il laropiprant è un antagonista del sottotipo 1 del recettore della prostaglandina D2 e, in misura minore, dei recettori del trombossano A2. E' stato aggiunto all'acido nicotinico allo scopo di ridurre le vampate che si ritiene siano causate dal rilascio cutaneo della prostaglandina D2.

A metà del 2009 l'effetto della combinazione acido nicotinico + laropiprant era stato stabilito solo su end point surrogati (lipidi). Il rapporto di valutazione dell'Agenzia Europea del Farmaco (EMA) cita due trial.
I risultati di un trial con end point clinici (HSP2-Thrive), iniziato nel 2007, sono attesi per il 2013.
Un altro trial (Achieve), con un end point surrogato (spessore dell'intima-media della carotide), è stato interrotto prematuramente. Le ragioni non sono chiare, ma potrebbero essere correlate ad una scelta inappropriata della popolazione in studio o ad un rischio di disordini della coagulazione associati al meccanismo d'azione del laropiprant.

Un trial randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (P020-02) ha confrontato acido nicotinico (2 g) + laropiprant (40 mg) versus acido nicotinico a rilascio prolungato (2 g) e versus placebo in 1613 pazienti. Circa due terzi dei pazienti erano anche in terapia con una statina. Dopo 12-24 settimane di trattamento, la combinazione ha ridotto in misura statisticamente significativa i livelli di LDL e di trigliceridi dei pazienti e aumentato la concentrazione di HDL, rispetto al gruppo con placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra acido nicotinico + laropiprant e acido nicotinico da solo, sia che i pazienti fossero o meno in terapia con statina ⁽²⁾.
Un altro trial randomizzato in doppio cieco (P022-02) ha confrontato acido nicotinico + laropiprant versus acido nicotinico + laropiprant + simvastatina e versus simvastatina da sola, in 1398 pazienti. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione dei livelli di LDL e dei trigliceridi e l'aumento dei livelli di HDL erano significativamente migliori nel gruppo che aveva ricevuto acido nicotinico + laropiprant + simvastatina rispetto agli altri due gruppi.

Il problema delle vampate
Tre trial (P020-02, P023-00 e P054-00) hanno valutato gli effetti che l'aggiunta di laropiprant all'acido nicotinico a rilascio prolungato aveva sulla riduzione delle vampate durante la prima settimana di trattamento, dopo la ripresa del trattamento successiva a 5 giorni di wash-out o durante il trattamento a lungo termine. Le vampate sono state valutate dai pazienti usando il Flushing Symptom Questionnaire ⁽³⁾. Il punteggio finale è stato utilizzato per classificare le vampate in assenti/lievi, moderate, severe o estreme.

Un trial randomizzato in doppio cieco (P020-02) su 1613 pazienti ha mostrato che la frequenza di vampate moderate, severe o estreme era inferiore nella prima settimana di terapia con acido nicotinico + laropiprant rispetto ad acido nicotinico a rilascio prolungato in monoterapia (31% vs 56%; p<0,001).
Un trial randomizzato in doppio cieco (P023-00) su 889 pazienti ha mostrato una riduzione simile delle vampate con acido nicotinico + laropiprant e con acido nicotinico a rilascio prolungato in monoterapia (30% vs 41%; p<0,002) durante la settimana successiva all'interruzione di 5 giorni del trattamento con acido nicotinico + laropiprant.
Un trial randomizzato in doppio cieco (P054-00) su 1455 pazienti ha esaminato la frequenza di vampate di grado moderato/più severo durante 16 settimane. Questo tipo di vampate non si è presentato nel 46,7% dei pazienti trattati con la combinazione acido nicotinico + laropiprant vs 22% di quelli trattati soltanto con acido nicotinico a rilascio prolungato. Esse si presentavano <3 giorni alla settimana, rispettivamente, nel 46,4% e nel 71,9% dei pazienti e >3 giorni alla settimana nel 7,1% e nel 6,1% dei pazienti (p<0,001).

Effetti avversi di grado severo
Circa il 63% dei pazienti in terapia con acido nicotinico + laropiprant o con acido nicotinico a rilascio prolungato in monoterapia ha riportato effetti collaterali versus il 46,9% dei pazienti che ricevevano simvastatina o placebo.
I pazienti in terapia con acido nicotinico + laropiprant avevano anche con maggiore frequenza effetti collaterali gravi (0,3% vs 0,1%), tra cui ipersensibilità e reazioni di intolleranza.

I disturbi gastrointestinali (diarrea, dispepsia, nausea e vomito) erano più frequenti con acido nicotinico + laropiprant rispetto ad acido nicotinico in monoterapia (16,5% vs 11,7%) e portavano alla sospensione del trattamento rispettivamente nel 2,5% e 1,5% dei casi.
Rispetto ai pazienti trattati soltanto con acido nicotinico, nel gruppo esposto ad acido nicotinico + laropiprant è stata osservata una maggiore frequenza di aumento dei livelli di transaminasi (AST e/o ALT), fino a 3 volte il limite superiore della norma. Questi incrementi si sono presentati nell'1% dei pazienti trattati con la combinazione e portavano ad interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti vs 0% dei pazienti trattati soltanto con acido nicotinico. È noto che l'acido nicotinico è epatotossico. Pertanto, la funzionalità epatica deve essere monitorizzata durante il trattamento e i pazienti con alterazione della funzione epatica non devono utilizzare questi farmaci.
Nessun caso di rabdomiolisi è stato riportato nei trial clinici, ma l'aumento della creatinfosfochinasi (10 volte il limite superiore della norma) e gli effetti avversi correlati erano più frequenti nei pazienti trattati con acido nicotinico + laropiprant (rispettivamente 1,2% e 2%) rispetto a quelli che ricevevano simvastatina o placebo (0,3% e 0,7%).
Poichè il laropiprant è un antagonista dei recettori del trombossano A2 oltre che dei recettori della prostaglandina D2, non sono ancora note le conseguenze cliniche degli effetti risultanti sull'attività piastrinica (aumento del rischio di emorragia legato all'inibizione del trombossano A2 o rischio di trombosi correlato all'inibizione della prostaglandina D2).
Durante gli studi sugli animali, nei ratti è stato osservato che quelli che hanno ricevuto il laropiprant hanno sviluppato in misura statisticamente significativa più tumori testicolari rispetto ai controlli.
Il laropiprant è un “induttore moderato” del CYP3A4 e un inibitore del CYP2C8. Non è un substrato dell'isoenzima CYP3A4 o della glicoproteina P. Ciò aumenta la possibilità di interazioni farmacocinetiche.
Dato il suo meccanismo di azione, il laropiprant può interagire dal punto di vista farmacodinamico con i FANS e l'aspirina, con un potenziale rischio di emorragia.
L'acido nicotinico espone inoltre i pazienti ad un aumentato rischio di effetti avversi muscolari e rabdomiolisi quando combinato con farmaci ipolipemizzanti, corticosteroidi e farmaci che agiscono sull'equilibrio idro-elettrolitico.
L'acido nicotinico aumenta il fabbisogno di insulina e farmaci ipoglicemizzanti.
Studi sugli animali hanno mostrato che alte dosi di laropiprant sono tossiche per la riproduzione. I pochi dati disponibili sulle donne in gravidanza esposte ad acido nicotinico non escludono la possibilità di un lieve aumento nel rischio di difetti congeniti.
L'acido nicotinico passa nel latte materno e potrebbe provocare effetti avversi nei bambini che allattano al seno.

In sintesi
Non è stato dimostrato che la combinazione acido nicotinico + laropiprant sia associata ad un beneficio clinico nei pazienti con disordini lipidici.
Nonostante l’assunzione di laropiprant, circa un paziente su tre riporterà almeno una vampata di entità moderata, dovuta all'acido nicotinico, all'inizio del trattamento. Nel trattamento a lungo termine (primi 4 mesi), 1 paziente su 2 riporterà vampate fino a 3 giorni alla settimana.
Il laropiprant aggiunge i suoi effetti collaterali a quelli dell'acido nicotinico, alcuni dei quali richiedono uno stretto monitoraggio. Una migliore pianificazione della gestione del rischio è stata richiesta dall'EMA per monitorare la tossicità epatica e muscolare e le possibili conseguenze cliniche dell'alterazione della funzione piastrinica.
La decisione dell'FDA di rifiutare l'approvazione di questo farmaco è supportata dai dati.
E' nel migliore interesse del paziente semplicemente evitare di usare questo farmaco.