SSRI e mortalità per cancro al seno in donne trattate con tamoxifene

Soraya Puglisi e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Di recente è stato pubblicato un articolo relativo ad uno studio di coorte ⁽¹⁾ che ha valutato se l’efficacia del tamoxifene poteva essere ridotta dalla co-somministrazione di alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) mediante inibizione dell’isoenzima CYP2D6.

Nelle donne con cancro al seno in fase precoce e positivo per i recettori estrogenici, il tamoxifene riduce il rischio di recidiva di circa la metà e la mortalità di circa un terzo. Si tratta di un pro-farmaco metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450 epatico. La conversione del tamoxifene a metabolita attivo è catalizzata principalmente dall'isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Di conseguenza, la terapia con farmaci che inibiscono il CYP2D6 potrebbe ridurre i benefici del tamoxifene, in particolare quando questi farmaci sono utilizzati per un lungo periodo.
È importante ricordare che fino al 25% delle pazienti con cancro al seno sviluppa un disturbo depressivo. Pertanto, essendo probabile che venga prescritto un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), è opportuno tenere presente il grado di inibizione del CYP2D6 da parte di questi farmaci. Ad esempio, la paroxetina è un potente inibitore del CYP2D6.
Poichè non è noto se l'inibizione del CYP2D6 da parte dell'antidepressivo sia associata ad esiti sfavorevoli in pazienti esposte a tamoxifene, è stato effettuato uno studio per valutare tale possibile correlazione.

È stato condotto uno studio retrospettivo di coorte basato su popolazione su donne residenti in Ontario, Canada, con un’età ≥66 anni che avevano iniziato la terapia con tamoxifene tra l’1 gennaio 1993 e il 31 dicembre 2005.
L’analisi è stata ristretta alle donne con una co-prescrizione di un singolo antidepressivo SSRI (paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram o fluvoxamina) durante il trattamento con tamoxifene. È stata inclusa inoltre la venlafaxina, che inibisce la ricaptazione della serotonina così come quella della noradrenalina a dosi superiori, mentre sono stati esclusi la duloxetina e l'escitalopram.
L’index date era rappresentato dalla data in cui il tamoxifene era stato dispensato per l'ultima volta, più un'aggiunta di 60 giorni.

Nell’analisi primaria, le pazienti sono state seguite dall’index date fino al decesso per cancro al seno o fino alla fine del periodo dello studio (31 dicembre 2007). Un’analisi secondaria ha preso in considerazione la morte da tutte le cause, incluso il cancro al seno. Per ogni paziente, è stata quantificata la durata del trattamento con tamoxifene e la percentuale di tempo in cui vi era un trattamento concomitante con SSRI. Sono state escluse le donne che erano passate dal trattamento con un SSRI a un altro durante l’esposizione a tamoxifene.
L’outcome primario era rappresentato dalla mortalità per cancro al seno.

Sono state identificate 24.430 donne di età >66 anni che avevano iniziato il trattamento con tamoxifene durante i 13 anni del periodo dello studio. Di queste, 7489 (30,6%) aveva ricevuto almeno un antidepressivo durante il trattamento con tamoxifene. Dopo aver escluso le donne non esposte ad SSRI o trattate con più di un SSRI, quelle con scarsa adesione al trattamento con tamoxifene e quelle con causa di morte sconosciuta, nell’analisi primaria sono state incluse 2430 donne. L'età mediana nell'anno prima di iniziare il tamoxifene era pari a 74 anni.
La maggior parte delle pazienti (n=2025; 83,3%) ha iniziato il trattamento con tamoxifene entro un anno dalla diagnosi di cancro al seno. La durata mediana del trattamento con tamoxifene era pari a 4 anni, variando da 3,2 anni in donne esposte anche a fluoxetina a 4,2 anni in donne esposte a citalopram. La paroxetina era l’SSRI prescritto con maggiore frequenza (n=630; 25,9%) seguita da sertralina (n=541; 22,3%), citalopram (n=467; 19,2%), venlafaxina (n=365; 15%), fluoxetina (n=253; 10,4%) e fluvoxamina (n=174; 7,2%). Complessivamente, 735 pazienti (30,2%) hanno ricevuto almeno un altro antidepressivo non-SSRI, di cui 445 (18,3%) hanno ricevuto un antidepressivo ciclico, 209 (8,6%) un altro antidepressivo e 81 (3,3%) entrambi. La distribuzione di queste pazienti era relativamente simile nei gruppi con diversi SSRI.

In totale, prima della fine del follow-up (periodo medio di follow-up 2,38 anni), sono decedute 1074 donne (44,2%), di cui 374 (15,4%) con cancro al seno documentato come causa di morte. Nell’analisi primaria è stato riscontrato un aumento della mortalità per cancro al seno in donne esposte a paroxetina, un inibitore irreversibile del CYP2D6, in combinazione con il tamoxifene. Dopo aggiustamento per i potenziali fattori di confondimento, è stato osservato che il periodo di tempo in cui le prescrizioni di tamoxifene e di paroxetina si sono sovrapposte del 25%, 50% e 75% era associato ad un aumento della mortalità da cancro al seno, rispettivamente, pari a 24%, 54% e 91% ed ad un aumento della mortalità da tutte le cause (incluso il cancro al seno), rispettivamente, pari a 13%, 28% e 46%.
Questo rischio non è stato osservato con gli altri SSRI.
Rispetto ai pazienti con sovrapposizione minima (1%) di paroxetina e tamoxifene, l'uso di paroxetina per il 41% del periodo di trattamento con tamoxifene (sovrapposizione mediana 8-80%) determinerebbe in 5 anni 1 decesso per cancro al seno in più ogni 19,7 donne trattate (IC 95% 12,5-46,3), mentre con l'uso di paroxetina per l'intera durata della terapia con tamoxifene (sovrapposizione 100%) si verificherebbe 1 decesso in più ogni 6,9 donne trattate (4,3-18,6).

In sintesi
La prevalenza della depressione nelle donne con cancro al seno allo stadio iniziale è circa il doppio rispetto alla popolazione generale femminile ed è particolarmente elevata nel periodo della diagnosi. In questo studio, il 30% delle donne che ha iniziato un trattamento con tamoxifene ha ricevuto anche antidepressivi e la paroxetina era l'SSRI più comunemente utilizzato.
Lo studio ha evidenziato in particolare che l’impiego della paroxetina durante il trattamento con tamoxifene è stato associato ad un aumento della mortalità da cancro al seno, supportando l’ipotesi che la paroxetina riduce o annulla i benefici di tamoxifene nelle donne con cancro al seno.
I risultati di questo studio indicano che la scelta di un antidepressivo può avere un impatto statisticamente significativo sulla sopravvivenza nelle donne che ricevono tamoxifene per il cancro al seno. Questa osservazione è compatibile con il ruolo critico del CYP2D6 nell'attivazione metabolica del tamoxifene.
Quando si rende necessario prescrivere in concomitanza tamoxifene ed un antidepressivo, la preferenza dovrebbe essere data all'antidepressivo che mostra poca o nessuna attività di inibizione sul CYP2D6.