Giuseppina Fava e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina
Di recente sulla rivista Prescrire è stato pubblicato un articolo relativo alle interazioni farmacologiche della digossina (1). Di seguito viene riportata una sintesi dell’articolo.
La digossina viene utilizzata per alleviare i sintomi nei pazienti con insufficienza cardiaca e trattare diversi tipi di tachicardia. Gli effetti avversi più gravi della digossina sono i disturbi cardiaci, tutti potenzialmente fatali, tra cui l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca, le aritmie sopraventricolari e ventricolari ed i disturbi della conduzione. La bradicardia rappresenta un segnale precoce.
I primi segnali di overdose da digossina sono spesso caratterizzati da:
Questi effetti avversi sono favoriti dall’accumulo della digossina, in quanto ha un indice terapeutico ristretto ed una lunga emivita. Di solito la concentrazione plasmatica terapeutica della digossina varia da 0,5 ng/ml a 2 ng/ml. Un trial randomizzato verso placebo in pazienti con insufficienza cardiaca e ritmo sinusale ha dimostrato che il rapporto rischio/beneficio risultava più favorevole quando la concentrazione della digossina era compresa tra 0,5 ng/ml e 0,8 ng/ml.
Poichè alcuni farmaci possono aumentare gli effetti avversi cardiaci della digossina o comprometterne la sua efficacia, è stata effettuata una valutazione sui farmaci che possono essere implicati in queste interazioni ed il meccanismo coinvolto.
La digossina viene principalmente eliminata immodificata nelle urine e quindi si può accumulare in caso di insufficienza renale. Si può verificare una grave tossicità da digossina quando viene essa assunta in associazione a farmaci che causano insufficienza renale sia funzionale (diuretici, FANS, ACE-inibitori, sartani e aliskiren), sia organica (es. ciclosporina). Inoltre poichè la digossina è un substrato della P-glicoproteina, bisogna porre cautela con i farmaci che la inibiscono.
Sono stati osservati molti casi di elevati livelli di digossina con l’assunzione concomitante di alcuni macrolidi. In due studi di farmacocinetica la concentrazione plasmatica di digossina è aumentata di circa il 70% quando è stata associata la claritromicina. In uno studio caso-controllo canadese durante un periodo di sei anni sono stati identificati 1051 casi di ricoveri ospedalieri dovuti ad overdose da digossina. Nel 5,2% dei casi, i pazienti avevano assunto la claritromicina nelle 3 settimane precedenti vs lo 0,5% dei controlli. Rapidi aumenti nelle concentrazioni plasmatiche della digossina, da 2 a 4 volte, sono stati riportati anche quando la digossina veniva assunta insieme ad altri macrolidi, compresi josamicina, azitromicina, eritromicina e roxitromicina (2).
Questa interazione si verifica probabilmente anche con altri antibiotici, soprattutto tetracicline e trimetoprim.
Elevate concentrazioni di digossina sono state riportate durante la co-somministrazione di alcuni farmaci cardiovascolari, come ad esempio l’amiodarone. Diversi studi di farmacocinetica hanno dimostrato un aumento nella digossinemia del 70-100% in seguito all’assunzione concomitante di amiodarone. Pochi studi hanno evidenziato un aumento della digossinemia di 3-4 volte, mentre altri studi non hanno mostrato alcun cambiamento. L’associazione digossina e amiodarone aumenta anche il rischio di effetti additivi cardiaci.
Otto bambini di età compresa tra due settimane e otto anni, in terapia con digossina per cardiopatia congenita, hanno manifestato una riduzione del 50% della clearance renale della digossina in seguito alla somministrazione di carvedilolo. Due bambini hanno sviluppato disturbi gastrointestinali (3). In un bambino, l’eliminazione renale della digossina è aumentata in due occasioni in seguito alla sospensione del carvedilolo, per poi diminuire nuovamente alla risomministrazione del beta-bloccante.
La concentrazione plasmatica della digossina aumenta anche quando il farmaco è associato ad idrochinidina, chinidina, propafenone, verapamil, diltiazem e probabilmente con altri calcio-antagonisti come il bepridil.
Un uomo di 68 anni che stava assumendo digossina e ibuprofene manifestò nausea e sensazione di fatica dopo l’assunzione di itraconazolo (4). I sintomi scomparvero quando l’itraconazolo e l’ibuprofene vennero sospesi, ma ricomparvero quando l’itraconazolo venne assunto nuovamente. La concentrazione della digossina era pari a 3,2 ng/ml ed era associata a bradicardia.
L’aumento della concentrazione della digossina (fino a 6 volte) è stato segnalato 3-13 giorni dopo l’introduzione dell’itraconazolo. L’aumento della digossinemia si manifesta anche con la co-somministrazione del posaconazolo.
Alcuni dati suggeriscono un’interazione farmacocinetica tra digossina e SSRI. Una donna di 68 anni stava assumendo digossina per fibrillazione atriale quando manifestò disturbi gastrointestinali e neuropsicologici dopo aver iniziato una terapia con paroxetina per la depressione (5). La concentrazione plasmatica della digossina era pari a 5,2 ng/ml.
La digossinemia aumentò in due occasioni quando una donna di 93 anni con insufficienza cardiaca iniziò una terapia con fluoxetina (6).
Uno studio caso-controllo canadese ha identificato 3.144 casi di overdose da digossina nella provincia dell’Ontario in un periodo di otto anni, tra 245.305 pazienti sopra i 66 anni di età (7). L’uso di paroxetina, fluoxetina, sertralina o fluvoxamina è stata circa 3 volte più frequente nei casi di overdose da digossina rispetto ai controlli. L’insufficienza renale era più frequente nei pazienti ospedalizzati rispetto ai controlli (38% vs 17%).
Un aumento della concentrazione plasmatica della digossina è stato riportato anche con la co-somministrazione di clorochina, idrossiclorochina, chinino, omeprazolo, ritonavir, prazosin, alprazolam, diazepam, atorvastatina, lenalidomide e sitagliptin (8,9).
Attraverso i suoi effetti sulla riduzione della frequenza cardiaca, la digossina può causare torsione di punta. Questo rischio è aumentato con la co-somministrazione di farmaci che riducono il potassio (tiazidi o diuretici dell’ansa, lassativi stimolanti, corticosteroidi, alcuni antibiotici, ecc), farmaci che riducono la frequenza cardiaca (antiaritmici, beta-bloccanti, farmaci antipertensivi ad azione centrale, inibitori della colinesterasi) e farmaci che possono prolungare l’intervallo QT
(neurolettici, antifungini azolici). L’interazione coinvolta è di tipo farmacodinamico.
Ipokaliemia, bradicardia e prolungamento dell’intervallo QT rappresentano fattori di rischio per torsione di punta.
La digossina porta anche ad un aumento del rischio di disturbi della conduzione cardiaca. Questo rischio è aumentato quando la digossina viene co-somministrata con altri farmaci che rallentano la conduzione cardiaca, come gli antiaritmici, gli antidepressivi triciclici, i farmaci antipertensivi ad azione centrale, i beta-bloccanti e gli inibitori della colinesterasi.
Può essere coinvolta anche un’interazione farmacodinamica nell’induzione di effetti avversi additivi. Il rischio di aritmie cardiache associato alla digossina è aumentato con la co-somministrazione di farmaci che aumentano il calcio (diuretici tiazidici, vitamina D ed i suoi derivati, vitamina A e retinoidi) e farmaci antitiroidei. L’ipercalcemia e l’ipotiroidismo rappresentano fattori di rischio per aritmie cardiache, in seguito ad un’interazione farmacodinamica. Questi disordini sono dovuti al potenziamento degli effetti avversi cardiaci della digossina. Tuttavia, il dosaggio della digossinemia non può rilevare in modo affidabile questo rischio.
Numerosi farmaci riducono la concentrazione plasmatica della digossina e la sua efficacia, richiedendo di conseguenza un aumento della dose. A meno che il regime di dosaggio della digossina viene aggiustato nello stesso momento, i sintomi dell’overdose si possono verificare quando il farmaco concomitante viene sospeso.
In uno studio di piccole dimensioni, il sucralfato ha ridotto solo lievemente la concentrazione della digossina.
Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato una riduzione del 30-40% della concentrazione plasmatica della digossina durante la concomitante somministrazione di acarbosio. Si ritiene che siano coinvolte interazioni farmacocinetiche: il sucralfato adsorbe la digossina nell'intestino, l’acarbosio accelera i tempi del transito intestinale. In entrambi i casi, l'assorbimento intestinale della digossina è ridotto. Anche altri farmaci quali antiacidi, carbone vegetale, colestiramina e caolino riducono la digossinemia. Diversi farmaci citotossici riducono la biodisponibilità della digossina alterando la mucosa gastrointestinale e modificando l’assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
Diversi autori hanno riportato una riduzione della digossinemia a seguito della co-somministrazione della rifampicina. Anche altri induttori enzimatici, come fenitoina e iperico, riducono la concentrazione della digossina. In queste interazioni è coinvolta l’induzione della P-glicoproteina.
La concentrazione della digossina si riduce anche quando viene utilizzata in combinazione con penicillamina, salbutamolo, sulfasalazina, mesalazina e olsalazina.
In pratica: è necessario uno stretto monitoraggio
I pazienti cui viene prescritta la digossina devono essere informati del fatto che il farmaco ha un indice terapeutico ristretto e che l’overdose è frequente e potenzialmente severa.
Disturbi gastrointestinali, neuropsicologici o cardiaci, specialmente la bradicardia, rappresentano i primi segnali d’allarme dell’overdose da digossina.
Il paziente, i familiari e i caregivers devono essere messi al corrente delle condizioni che pongono a maggior rischio il paziente: età avanzata, insufficienza renale, co-somministrazione di farmaci che possono interagire, inclusi i farmaci nefrotossici ed altri farmaci che aumentano la digossinemia o potenziano questi effetti avversi.
Sono essenziali sia il dosaggio della digossinemia sia il monitoraggio clinico molto stretto, con particolare attenzione alla bradicardia, in quanto il dosaggio della digossinemia da solo non è sufficiente.
Bibliografia
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