Associazione tra polmonite acquisita in comunità ed uso di antipsicotici in persone anziane: uno studio caso-controllo nested

Gianluca Trifirò. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Di recente sulla rivista Annals of Internal Medicine è stato pubblicato un articolo ⁽¹⁾ relativo alla possibile associazione tra polmonite acquisita in comunità ed uso di antipsicotici in persone anziane. Di seguito si riporta una sintesi del lavoro.

Gli antipsicotici atipici (es. quetiapina, olanzapina, risperidone) e tipici (es. aloperidolo, clorpromazina) sono frequentemente utilizzati in un ampio range di disturbi psichiatrici dell’anziano, quali delirio, agitazione, disturbi psicotici e comportamentali associati alla demenza. La sicurezza degli antipsicotici è stata recentemente messa in discussione da una serie di warning lanciati dalle agenzie regolatorie internazionali. In particolare, nel 2005 la Food and Drug Administration (FDA) ha messo in risalto un aumento della mortalità da tutte le cause nei pazienti anziani affetti da demenza e trattati con antipsicotici atipici. La stessa FDA ha indicato che la polmonite è una delle cause di morte più frequenti in tali pazienti. Nel giugno 2008, tale warning è stato esteso anche agli antipsicotici tipici.
Tuttavia, le evidenze epidemiologiche disponibili in merito all’associazione tra uso di antipsicotici ed insorgenza di polmonite acquisita in comunità sono ad oggi limitate.
Lo scopo di questo studio caso-controllo annidato in una coorte di nuovi utilizzatori di antipsicotici è stato quello di valutare la potenziale associazione tra uso di antipsicotici atipici e tipici e rischio di polmonite fatale/non-fatale acquisita in comunità in pazienti anziani. Tale studio è il risultato di una collaborazione tra l’Università di Messina e l’Erasmus Medical Center di Rotterdam (Olanda).

Setting. La fonte dei dati dello studio è stata la banca dati di Medicina Generale olandese “Integrated Primary Care Information” (IPCI). L’IPCI comprende ad oggi i record elettronici di più di 500.000 pazienti registrati nelle liste di 300 medici di medicina generale olandesi (MMG). In Olanda, cosi come in Italia, il MMG svolge un ruolo di gatekeeper nell’ambito del sistema sanitario. Per tale motivo, in IPCI sono disponibili informazioni relative a caratteristiche demografiche del paziente, cause delle visite, diagnosi cliniche, visite specialistiche, ospedalizzazioni, prescrizioni di farmaci (inclusa l’indicazione d’uso) ed esami di laboratorio.
Popolazione dello studio. Da tale fonte di dati sono stati identificati tutti quei pazienti che durante il periodo di studio (1 Gennaio 1996 – 31 Dicembre 2006) avevano ≥65 anni di età, i cui dati erano registrati nel database da almeno 1 anno e che ricevevano per la prima volta un antipsicotico. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti affetti da cancro al polmone. La coorte di pazienti è stata seguita dalla data di ingresso nello studio fino all’insorgenza del primo dei seguenti eventi: polmonite, morte, trasferimento ad altro MMG o termine del periodo dello studio.
Casi e controlli. All’interno della popolazione dello studio sono stati identificati tramite ricerca per codici e testo libero tutti i potenziali casi incidenti di polmonite acquisita in comunità. Successivamente, tali casi sono stati validati da due medici, in cieco verso l’esposizione in studio, tramite revisione dei record clinici. La data indice è stata definita come la data dei primi sintomi specifici di polmonite (febbre, dispnea, segni e sintomi respiratori). La polmonite è stata considerata fatale se il paziente era deceduto entro 30 giorni dalla data di insorgenza della polmonite.
Dalla popolazione dello studio, per ogni caso sono stati selezionati fino a 20 controlli con stessa età e sesso del caso. Ai controlli è stata assegnata la stessa data indice del caso.
Esposizione: Sono state considerate tre principali categorie di esposizione sulla base dell’antipsicotico utilizzato: 1) uso di antipsicotici atipici (clozapina, olanzapina, risperidone e quetiapina); 2) uso di antipsicotici tipici (butirrofenoni, fenotiazine e altri); 3) uso concomitante di atipici e tipici.
L’uso del farmaco è stato definito come “corrente” se la durata della prescrizione copriva la data indice o terminava 30 giorni prima, “recente” se terminava 30–180 giorni prima o “passato” se l’ultima prescrizione terminava >180 giorni prima della data indice.
Fra gli utilizzatori correnti di antipsicotici atipici e tipici, è stato calcolato il rischio di polmonite fatale e/o non fatale per i farmaci più prescritti ed in base alla dose giornaliera (DDD mediana come cut-off) ed alla durata d’uso (≤7, ≤30 e ≤60 giorni).
Analisi: Per calcolare il rischio di polmonite fatale e non-fatale sono state condotte delle analisi di regressione logistica condizionale aggiustate per tutti i potenziali fattori di confondimento (indicazione d’uso degli antipsicotici, allettamento, presenza di BPCO, diabete mellito, ipertensione, scompenso cardiaco, aritmia, morbo di Parkinson, uso concomitante di antibiotici, corticosteroidi, antidepressivi triciclici ed oppioidi ed uso cronico di anticoagulanti).
Gli utilizzatori passati di antipsicotici sono stati utilizzati come comparator in tutte le analisi in base all’assunzione che la polmonite indotta da antipsicotici sia un evento acuto e reversibile.

Risultati
La coorte dello studio era costituita da 2.560 pazienti anziani che avevano ricevuto una prima prescrizione di antipsicotici nel corso degli anni 1996-2006. Tra questi, l’88,4% ha iniziato una terapia con antipsicotici tipici ed il 10,8% con antipsicotici atipici. La durata media di trattamento è stata di 154 giorni con gli antipsicotici atipici e di 128 giorni con i tipici.
Nel corso del periodo di studio, 264 pazienti hanno avuto un primo episodio di polmonite acquisita in comunità, di cui 56 (22%) sono stati ospedalizzati e 65 (25%) sono deceduti a causa della polmonite nell’arco dei 30 giorni successivi alla sua insorgenza.
Rispetto all’uso passato di antipsicotici, l’uso corrente di antipsicotici atipici (Odds Ratio, OR 2,61; IC 95% 1,48–4,61) così come quello di tipici (OR 1,76; IC 95% 1,22–2,53) è stato associato ad un aumento del rischio di polmonite fatale/non-fatale. Rispetto agli utilizzatori passati, gli utilizzatori recenti di antipsicotici non presentavano un aumento del rischio di polmonite.
L’effetto dei vari sottogruppi degli antipsicotici tipici (fenotiazine, butirrofenoni, benzamidi) era eterogeneo. Infatti, rispetto all’uso passato di antipsicotici, l’uso corrente di butirrofenoni è stato associato solo ad un lieve incremento del rischio di polmonite, mentre l’uso corrente di fenotiazine è stato associato ad un aumento del rischio di circa 4 volte. Tali differenze sono da attribuire alla diversa affinità ai recettori dell’istamina da parte di tali antipsicotici (alta per le fenotiazine e bassa per i butirrofenoni). L’azione antistaminergica degli antipsicotici, infatti, determina sedazione che potrebbe causare disturbi della deglutizione e tali disturbi a loro volta potrebbero favorire nei pazienti anziani l’insorgenza di polmonite da aspirazione.
Sia tra gli utilizzatori di atipici che di tipici è stato riscontrato un aumento del rischio di polmonite all’aumentare della dose giornaliera. Inoltre, è stato osservato un rischio maggiore di polmonite durante la prima settimana di terapia con antipsicotici.
L’analisi sui singoli farmaci ha mostrato che il rischio maggiore di polmonite era associato all’uso di risperidone (OR 3,51; IC 95% 1,94-6,36). Solo gli antipsicotici atipici, ma non i tipici, sono stati associati ad un aumento del rischio di polmonite fatale (OR 5,97; IC 95% 1,49–23,98), sebbene il numero di casi di polmonite fatale esposti ad antipsicotici sia limitato per trarre conclusioni definitive.

Conclusioni
Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti anziani, l’uso di antipsicotici atipici o tipici è associato a sviluppo di polmonite acquisita in comunità. Tale aumento del rischio è dose-dipendente ed è particolarmente elevato nel corso delle fasi iniziali di terapia.
Nei pazienti anziani trattati con antipsicotici atipici o tipici, i medici dovrebbero prestare particolare attenzione, soprattutto nelle fasi iniziali di terapia e nei pazienti trattati con alte dosi e monitorare attentamente l’eventuale insorgenza di sintomi e segni riconducibili a polmonite.
In caso di sospetto di polmonite indotta da antipsicotici, i medici dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di un’immediata sospensione della terapia con antipsicotici.