(Valeria Pizzimenti, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
Sulla rivista Pharmacotherapy (2010; 30: 428-431) è stato affrontato il problema delle modifiche apportate alla monografia dell’eparina nella Farmacopea degli Stati Uniti. Di seguito viene riportata una sintesi dell’articolo.
Data l’eterogeneità del prodotto e dei pazienti e nonostante l’esperienza clinica decennale, l’impiego in terapia delle eparine non frazionate (unfractionated heparin, UFH) costituisce ancora un problema sia per il dosaggio che per il suo monitoraggio. Un recente aggiornamento della Farmacopea degli Stati Uniti (United States Pharmacopeia, USP) inserisce nella monografia dell’eparina un ulteriore fattore di confondimento nella relazione dose-effetto (1). Questo aggiornamento, entrato effettivamente in vigore l’1 Ottobre 2009, scaturisce in seguito ai 200 decessi legati alla contaminazione delle UFH.
La FDA ha stabilito che la causa del problema era la contaminazione delle UFH con condroitinsolfato ipersolfato, riconducibile a materiale grezzo proveniente da aziende cinesi (2). I test di qualità esistenti a quel tempo non cercavano la presenza di condroitinsolfato ipersolfato. A seguito di ciò, in collaborazione con l’OMS, una nuova monografia dell’eparina USP è stata rivista ed armonizzata in due fasi. La prima è entrata in vigore nel giugno 2008 ed ha incluso tutti i nuovi esami per individuare i potenziali contaminanti (1), mentre la seconda ha incluso un nuovo test per stabilire la potenza dell’eparina, il cosiddetto test cromogenico antifattore IIa, basato su un nuovo standard di riferimento. Secondo la USP, nel corso degli ultimi 30 anni, c’è stata una variazione del 10% nelle unità della USP e le unità internazionali OMS per le UFH. Tutti questi aggiornamenti, relativi alla monografia USP delle UFH, potranno sicuramente consentire una maggiore sicurezza e qualità del prodotto se si stabilisce quale cambiamento comporta e come influisce sulla cura del paziente.
Le varie autorità ed i gruppi regolatori hanno ponderato il potenziale impatto che potrebbe avere il cambiamento della potenza dell’eparina (3-6). Queste organizzazioni non hanno fornito raccomandazioni specifiche su come affrontare o valutare questo cambiamento da un punto di vista clinico. Nonostante il senso generale sia che la modifica non avrà importanti significati clinici, ci si trova davanti ad una divergenza di pensieri.
Per identificare le implicazioni che questo cambiamento comporterebbe, bisogna tornare alle basi della farmacologia, della farmacocinetica e della terapia a base di eparina.
L’eparina è un prodotto eterogeneo con attività anticoagulante variabile ed imprevedibile. Il peso dell’eparina varia considerevolmente. Solo un terzo delle molecole dell’eparina è responsabile della maggior parte dell’effetto anticoagulante. L’inattivazione dei fattori di coagulazione da parte del complesso eparina-antotrombina è correlato alla lunghezza della catena, con l’inibizione della trombina che richiede una lunghezza maggiore rispetto al fattore Xa. La biodisponibilità di UFH varia quando viene somministrata per via sottocutanea a causa del legame alle cellule endoteliali e alle proteine del plasma. La clearance delle molecole di eparina é variabile e dipendente dalla lunghezza della catena. Questi fattori farmacologici e farmacocinetici contribuiscono in parte all’effetto anticoagulante imprevedibile dell’eparina (7,8).
L'American College of Cardiology, l’American Heart Association e l'American College of Chest Physicians (ACCP) raccomandano di iniziare la terapia somministrando piccole dosi di eparina (9,10). Una volta iniziato il trattamento, l’eparina viene in genere monitorata con il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con il tempo di coagulazione attivato (ATC) o con i livelli di eparina antifattore Xa (11). Il test di monitoraggio è importante, in quanto la decisione di aggiustare la dose in base al singolo paziente può differire fino al 40% del tempo basato soltanto sulla scelta del test (12,13). Nonostante i numerosi fattori analitici e non analitici noti per influenzare in modo significativo la aPTT, questo test viene usato più spesso per monitorare la terapia di infusione di eparina (11,14,15). Per ridurre l'impatto della variabilità della aPTT, il Collegio dei Patologi americani (PAC) e l'ACCP raccomandano che il range target dell’aPTT con eparina sia equivalente al livello terapeutico di eparina tramite analisi dell’antifattore Xa (0,3-0,7 unità/ml per tromboembolia venosa, VTE) (9,16). Per fare questo, vengono utilizzati per ciascun paziente campioni accoppiati (aPTT e livello di eparina antifattore Xa).
Recentemente, la necessità di monitorare la terapia eparinica è stata messa in discussione. In un ampio trial clinico controllato e prospettico, in cui veniva valutato il trattamento del VTE, non sono state riscontrate differenze significative negli outcome clinici quando l’eparina somministrata per via sottocutanea, senza effettuare monitoraggio, veniva confrontata alle eparine a basso peso molecolare (17).
Nel 2008 le linee guida ACCP sul trattamento VTE stabilivano che se l’eparina veniva somministrata a dosi sufficienti, non era certo che l’aggiustamento del dosaggio migliorasse l’outcome in risposta al test del tempo di coagulazione (9).
L’eparina è dunque un prodotto grezzo con una variabilità da lotto a lotto, che produce un’imprevedibile risposta anticoagulante. I test che vengono utilizzati per monitorare la terapia eparinica presentano numerosi limiti ed il valore del monitoraggio dell’eparina è controverso. La variabilità introdotta dai prodotti dell’eparina stessa, le analisi di laboratorio ed il paziente sono tutti parametri importanti.
Nonostante la possibile mancanza di significato clinico relativa al cambiamento della potenza dell’eparina, è importante per centri medici creare una consapevolezza su questo cambiamento. Dovrebbero essere informati infatti i servizi di farmacia, infermieristica, medicina, chirurgia ed i laboratori di analisi, insieme ai molti altri centri che utilizzano l'eparina.
Le istituzioni dovrebbero essere pienamente consapevoli del dove e del come l'eparina viene utilizzata. Questi outcome clinici potrebbero essere difficili da ottenere a causa di esigui dati e/o pazienti. Qualsiasi segnale di cambiamento dei risultati dell’eparina dovrebbe indurre una rigorosa valutazione clinica per determinare se è necessario modificare il protocollo dell’eparina e il nomogramma di dosaggio.
In sintesi
Bibliografia
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