Effetti delle statine sulle ossa nelle donne in post-menopausa

Alessandra Russo e Maria Antonietta Catania. Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Studi sugli animali e in vitro hanno evidenziato che le statine esercitano effetti benefici sulla formazione delle ossa, attraverso due possibili vie: la formazione di proteina-2 morfogenetica delle ossa, indipendente dalla nitrossido-sintetasi (NOS) endoteliale, e la produzione del fattore di crescita endoteliale vascolare, che dipende dall’attività della NOS endoteliale. Le statine possono anche inibire la funzione e ridurre il numero degli osteoclasti agendo su un sito diverso da quello dei bifosfonati. Tuttavia, negli studi clinici tale associazione rimane incerta. In alcune metanalisi, che hanno incluso studi caso-controllo e di coorte, è stato evidenziato un effetto positivo, che potrebbe essere però attribuito a fattori di confondimento non misurati.

È stata condotta una revisione sistematica ⁽¹⁾ per determinare se le statine possono prevenire le fratture nelle donne in post-menopausa. La ricerca è stata effettuata in diversi database considerando tutte le pubblicazioni tra gennaio 1966 e dicembre 2009. Sono stati inclusi tutti gli RCT in cui sono state utilizzate statine da sole o in associazione a supplementi di calcio e vitamina D verso placebo.

L’outcome primario era rappresentato dalle fratture riportate in qualsiasi sede, mentre gli outcome secondari includevano la densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e i marker di turnover osseo, tra cui 2 marker di formazione ossea (fosfatasi alcalina ossea, bone alkaline phosphates, BALP, e osteocalcina) e 2 di riassorbimento osseo (c-telopeptide del collagene di tipo 1, CTX, e n-telopeptide del collagene di tipo 1, NTX).
Su 896 referenze selezionate, nell’analisi finale sono stati inclusi 6 studi. In 2 trial (durata 8 e 12 settimane) erano riportati i dati sui marker di turnover osseo, mentre in altri 2 (durata 1 anno) erano disponibili i dati su BMD e marker di turnover osseo. Negli altri 2 (durata >5 anni) l’outcome era rappresentato dalle fratture. In uno di questi studi erano inclusi 5 gruppi (1 esposto a placebo e gli altri 4 trattati rispettivamente con 10, 20, 40 e 80 mg di atorvastatina).
In totale, sono state incluse nell’analisi 3.022 donne in post-menopausa (età media >62,7 anni). In 2 studi, le pazienti sono state trattate con atorvastatina, in 1 con fluvastatina, in 1 con simvastatina, in 1 con lovastatina e in 1 con pravastatina. Complessivamente, tutti gli studi erano di qualità elevata, prevedevano un disegno in doppio cieco e riportavano il numero di pazienti perse al follow-up, anche se in uno studio questo numero era >20%.

Fratture
In 2 RCT sono stati riportati i dati sulle fratture. Si trattava di analisi secondarie degli effetti della riduzione dei lipidi sugli outcome cardiaci. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella riduzione delle fratture in ciascun gruppo.
In 1 dei due trial, 498 pazienti sono stati esposti a placebo e 499 sono stati trattati con lovastatina. In entrambi i gruppi si è verificato 1 caso di frattura.
Nell’altro trial, lo studio LIPID (Long-term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease), 9.014 soggetti (1.516 donne) sono stati randomizzati a ricevere pravastatina (756 donne) o placebo (760 donne) e sono stati seguiti fino a 6 anni. Le fratture sono state riportate in 46 donne trattate con pravastatina e in 59 esposte a placebo.
Poiché le due statine utilizzate nei due studi differivano dal punto di vista farmacocinetico (la lovastatina è lipofila, mentre la pravastatina è idrofila), l’eterogeneità clinica era statisticamente significativa, per cui i dati dei due studi non sono stati combinati.

BMD
In 2 RCT sono stati riportati i dati su BMD. Nella metanalisi è stato evidenziato che, quando nelle donne in post-menopausa è stata utilizzata una statina invece del placebo, non è stato osservato un aumento della BMD a livello della colonna lombare in un periodo di 1 anno (differenza media standardizzata, SMD, -0,08; IC 95% da -0,31 a 0,15). Non è stato riscontrato neanche un aumento di BMD a livello dell’anca (0,08; da -0,16 a 0,31).

Marker di turnover osseo
In 4 RCT sono stati riportati i dati sui marker di turnover osseo e nella maggior parte di essi era evidente un effetto negativo del trattamento. Nella metanalisi non è stato osservato un effetto statisticamente significativo sull’osteocalcina (-0,03; da -0,23 a 0,17) o sul BALP (-0,01; da -0,22 a 0,21). Non sono stati osservati effetti su CTX (0,09; da -0,11 a 0,29) né su NTX (differenza media pesata -0,24; da -5,66 a 5,18).
Per determinare se l’effetto del trattamento con statine risultava modificato dalla durata della somministrazione, è stata effettuata un’analisi per sottogruppi utilizzando i dati a 8 e 12 settimane e poi quelli successivi (52 settimane). Solo in uno studio (durata 8 settimane) sembrava che i livelli di BALP aumentassero del 7,3% nel gruppo esposto a placebo (SMD -0,78; da -1,37 a -0,20).

In questa revisione sistematica non è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di fratture in seguito all’esposizione a statine. Tuttavia:

i risultati negativi di due studi devono essere interpretati con cautela a causa della dimensione troppo piccola del campione. Inoltre, alcune fratture potrebbero non presentare sintomi clinici e quindi non essere rilevate se non tramite un esame radiologico.
Un altro problema è rappresentato dal disegno degli studi che avevano l’obiettivo di rilevare differenze nell’incidenza di eventi cardiovascolari. Le pazienti non erano ad elevato rischio di fratture osteoporotiche, in quanto non sono state reclutate sulla base di una storia di frattura o ridotta densità ossea.
Per quanto riguarda i marker di turnover osseo, solo 1 studio ha evidenziato un piccolo aumento, ma statisticamente significativo, di BALP rispetto al gruppo esposto a placebo. Tuttavia, tale riscontro non aveva un significato clinico.

I risultati di questa revisione sistematica non concordano con quelli di studi precedenti. Infatti, gli effetti positivi provengono soprattutto da studi osservazionali, in cui però sono stati identificati alcuni potenziali fattori di confondimento: 1) pazienti a minore rischio di osteoporosi; 2) utilizzo di farmaci concomitanti; 3) obesità; 4) riduzione del rischio di frattura legata a fattori associati al trattamento ipolipemizzante in generale piuttosto che al trattamento specifico con statine.
Questo studio inoltre è gravato da alcuni limiti. In primo luogo, la durata d’uso delle statine era molto variabile e le modifiche significative dei marker di turnover osseo sono evidenti dopo alcuni mesi di terapia. In secondo luogo, variavano anche la dose e il tipo di statina. Infine, la dimensione del campione dei trial era piccola: dal momento che la frattura rappresenta un evento relativamente raro, ogni studio dovrebbe includere non meno di 20.000 partecipanti per rilevare una differenza statisticamente significativa nel rischio di fratture.

In conclusione, in questa revisione sistematica non è stato osservato un effetto protettivo delle statine sulle ossa nelle donne in post-menopausa.