Prolungamento dell’intervallo QT da farmaci psicotropi

A cura di Ylenia Ingrasciotta e Alessandra Russo. Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia. Università di Messina

Molti farmaci psicotropi possono ritardare la ripolarizzazione cardiaca e quindi prolungare l’intervallo QT. Un prolungamento dell’intervallo QTc (QT corretto) spesso suscita preoccupazione nella pratica clinica, poiché può essere seguito, in casi rari, dalla torsione di punta (TdP). È stato pubblicato un articolo in cui vengono riportati i risultati di una ricerca effettuata su PubMed sulla letteratura attinente al rischio del prolungamento del QTc e/o TdP associati ai farmaci psicotropi usati comunemente. Di seguito si riporta una sintesi dell’articolo ⁽¹⁾.

Il rischio che si sviluppi un prolungamento del QTc o la TdP dipende non solo dal farmaco usato, ma anche in larga misura da fattori individuali e altri fattori ambientali, quali:

Età >65 anni;
Sesso femminile (intervallo QTc più lungo rispetto agli uomini ed è doppio il rischio di TdP indotto da farmaci);
Ipertrofia miocardica (es. nell’ipertensione arteriosa);
Sindrome QT congenita;
Bradicardia (comporta un prolungamento del QTc; bradicardia sinusale; blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado);
Disordini elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia);
Alte concentrazioni plasmatiche del farmaco a causa di sovradosaggio, intossicazione o inibizione del metabolismo del farmaco da parte di farmaci somministrati in concomitanza e/o ridotta clearance del farmaco dovuta ad un’insufficienza renale o epatica o a causa di un’infusione rapida del farmaco.

In uno studio in cui sono stati valutati 77 casi di TdP associata ai farmaci, nell’85% dei soggetti erano presenti due o più fattori di rischio aggiuntivi: cardiopatie (77%), età >65 anni (54%), sesso femminile (69%), ipokaliemia (30%) ⁽²⁾.

Antipsicotici classici
È stato osservato che il farmaco che prolunga in misura maggiore l’intervallo QTc è rappresentato dalla tioridazina, seguita da pimozide e aloperidolo. Il rischio di un prolungamento patologico del QTc aumenta con la dose. È noto anche che questi tre farmaci sono associati ad un maggiore rischio di TdP rispetto ad altri farmaci psicotropi.
Per quanto riguarda gli antipsicotici a bassa potenza (clorpromazina e levomepromazina), questi farmaci prolungano l’intervallo QTc se somministrati ad alti dosaggi.

In un’analisi degli effetti avversi riportati in associazione ad aloperidolo, sono stati identificati 229 casi di prolungamento dell’intervallo QTc, tra cui 73 casi di TdP. Undici (15%) casi di TdP hanno avuto esito fatale, di cui 8 (73%) si sono verificati in seguito alla somministrazione endovenosa ⁽³⁾.
In un altro studio, TdP si è verificato in pazienti 8 su 268 (3,6%) trattati con aloperidolo per via endovenosa per la sedazione in un’unità di terapia intensiva; 7 di questi pazienti hanno ricevuto >35 mg di aloperidolo (range 9-400 mg) in un periodo di 24 ore e l’incidenza del TdP dopo alte dosi di aloperidolo per via endovenosa è stata dell’11% ⁽⁴⁾.
In un altro studio retrospettivo in cui 37 pazienti di età >65 anni (80% donne) svilupparono un prolungamento del QTc patologico, eventi di TdP o morte improvvisa durante il trattamento con farmaci psicotropi, l’aloperidolo somministrato per via endovenosa rappresentava il farmaco più comunemente implicato (38% dei casi) ⁽⁵⁾.
In uno studio è stato osservato che, su 375 pazienti che aveva assunto il farmaco aloperidolo per via orale, il 4,3% mostrava un intervallo QTc patologico (dose 15,9±12,6 mg), così come il 17% dei 47 pazienti che lo ricevettero per via endovenosa (dose 16±10,5 mg) ⁽⁶⁾.

Nuovi farmaci antipsicotici
Tra i nuovi farmaci antipsicotici, il sertindolo e lo ziprasidone prolungano il QTc in modo più marcato. La frequenza del riscontro di intervalli QTc di 500 ms è pari a 3,1%-7,8% con il sertindolo e 0,06% con lo ziprasidone.
Talvolta è stato osservato un moderato prolungamento del QTc durante il trattamento con risperidone anche a dosi terapeutiche, soprattutto in pazienti anziani. I metabolizzatori lenti del CYP2D6 e i pazienti che assumono in concomitanza farmaci che inibiscono il CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropione e duloxetina) hanno un rischio particolarmente elevato. Gli studi clinici sul paliperidone hanno evidenziato un moderato prolungamento del QTc molto meno severo se veniva utilizzata la preparazione a rilascio prolungato. La quetiapina è risultata associata solo ad un lieve prolungamento dell’intervallo QTc, mentre la clozapina non sembra determinarne l’insorgenza, anche se può causare miocarditi e quindi sensibilizzare i pazienti al prolungamento del QTc dovuto ad altri farmaci.
In uno studio retrospettivo è stato osservato che l’intossicazione da amisulpiride è stata associata ad un’incidenza molto elevata di prolungamento di QTc (73% dei pazienti; dosi comprese tra 4 e 80 mg) e ad un’incidenza di TdP pari al 7% ⁽⁷⁾. Anche l’olanzapina e la zotepina prolungano l’intervallo QTc solo a dosi eccessive.

Uno studio condotto su donne con schizofrenia ha evidenziato che la combinazione di un antipsicotico (aloperidolo, clozapina, risperidone, olanzapina) con altri antipsicotici o antidepressivi (SSRI, mirtazapina, venlafaxina, clomipramina) prolungava l’intervallo QTc di 24±21 ms, mentre la monoterapia con un antipsicotico non lo prolungava (-1±30 ms) ⁽⁸⁾.
Un’analisi di 1665 segnalazioni spontanee di casi TdP all’Adverse Event Reporting System (AERS) dell’FDA (periodo 2004-2007) ⁽⁹⁾ ha mostrato che gli antipsicotici più spesso associati con TdP erano rappresentati da ziprasidone (28 casi), aloperidolo (18), risperidone (19) e quetiapina (14). Questa analisi sfortunatamente non ha tenuto conto dei farmaci assunti in concomitanza e di quei farmaci per cui sono stati riportati meno di 10 casi di TdP.
Nei casi di TdP riportati in associazione a clozapina, il farmaco stato somministrato in combinazione con un altro che può prolungare il QTc (pimozide, clonazepam). Sono stati riportati anche casi di TdP associati a sulpiride e sertindolo.

Antidepressivi
Anche se negli studi di approvazione per gli inibitori selettivi della ricaptazione delle monoamine (SSRI, venlafaxina, duloxetina, reboxetina), questi farmaci a dosi terapeutiche non hanno determinato effetti sull’intervallo QTc, sono stati riportati casi di prolungamento del QTc con fluoxetina, citalopram o venlafaxina a dosi tossiche o quando sono presenti più fattori di rischio.
Il litio a concentrazioni >1,2 mmol/L può prolungare marcatamente l’intervallo QTc.

Tra i casi di TdP riportati spontaneamente all’AERS dal 2004 al 2007 ⁽⁹⁾, i più comuni antidepressivi coinvolti includevano citalopram (12 casi), fluoxetina (12), paroxetina (11) e mirtazapina (10), cioè gli antidepressivi più prescritti nello stesso periodo.
Su 88 casi di TdP riportati dal 1991 al 2006 allo Swedish Drug Information System (SWEDIS), erano presenti 9 casi (10%) associati a dosi terapeutiche di citalopram e in 5 di questi casi, il citalopram era l’unico farmaco responsabile di TdP ⁽²⁾.

Altri farmaci psicotropi
Il metadone, che può prolungare il QTc in modo dose-dipendente, è risultato essere tra i farmaci più spesso associati a TdP riportati all’AERS (83 casi) ⁽⁹⁾. Tuttavia, in molti casi erano presenti fattori di rischio addizionali, tra cui alte dosi di metadone, farmaci concomitanti che interferiscono con il metabolismo del metadone o che aumentano il rischio di TdP, infezione da HIV, ipokaliemia, cirrosi epatica, insufficienza renale e cardiopatie.