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CERIVASTATINA: motivazioni del ritiro dal commercio
(Dott. Alessandra Russo e Prof. Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina)

Indice

1. Introduzione
2. Il ritiro dal commercio della cerivastatina (8 agosto 2001)
3. Cosa suggeriscono la FDA e la MCA a fronte del ritiro (8 agosto 2001)
4. Cosa aveva detto la FDA ai medici americani (21 maggio 2001)
5. Cosa aveva detto la MCA ai medici inglesi (29 giugno 2001)
6. Cosa aveva detto l'ADRAC ai medici australiani (febbraio 2001)
7. Danno muscolare da statine
8. Caratteristiche del danno muscolare da statine
9. Miotossicità da altri farmaci ipocolesterolemizzanti
10. Conclusioni
11. Bibliografia

1. Introduzione

Come noto da tempo, a coloro che si interessano di farmacovigilanza, sia le statine che altri farmaci ipocolesterolemizzanti sono capaci di indurre danno muscolare. Nel 2000, Memduh e coll. ⁽¹⁾, analizzando i dati dell'INTIDIS (International Drug Information System) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità riportavano la seguente tabella (già da noi riportata nella lezione "Danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi", inserita fra le lezioni di questo sito in data 31 ottobre 2000).

2. Il ritiro dal commercio della cerivastatina

2.a In data 8 agosto 2001, la FDA (Food and Drug Administration) americana ha emesso il seguente comunicato:

"L'FDA ha annunciato che la Bayer Pharmaceutical Division sta ritirando dal mercato americano la cerivastatina a causa di segnalazioni di casi di rabdomiolisi talvolta fatali, una grave reazione avversa a livello muscolare. L'Agenzia americana concorda e sostiene tale decisione.
La cerivastatina, approvata negli Stati Uniti nel 1997, appartiene alla classe delle statine, farmaci ad azione ipolipemizzante. Le statine riducono i livelli di colesterolo bloccando un enzima specifico coinvolto nella sintesi del colesterolo. Tutte le statine sono state associate a casi molto rari di rabdomiolisi, ma i casi di rabdomiolisi fatale da cerivastatina sono stati significativamente più frequenti rispetto alle altre statine approvate.
I casi di rabdomiolisi fatale da cerivastatina sono stati riportati più spesso quando usata ad alte dosi, in soggetti anziani e, soprattutto, in associazione a gemfibrozil, un altro farmaco ad azione ipolipemizante. L'FDA ha ricevuto 31 segnalazioni di decessi da rabdomiolisi severa associati ad uso di cerivastatina, in 12 delle quali era coinvolto anche il gemfibrozil assunto in concomitanza.
La rabdomiolisi è una condizione che causa rottura dei muscoli e rilascio dei contenuti delle cellule muscolari nel sangue. I sintomi della rabdomiolisi comprendono dolore muscolare, debolezza, malessere, febbre, urine scure, nausea e vomito. Il dolore può coinvolgere specifici gruppi muscolari (a livello del polpaccio e della parte inferiore della schiena) oppure può essere generalizzato; tuttavia, alcuni pazienti non riportano sintomi di danno muscolare.
In casi rari il danno muscolare è così severo che i pazienti sviluppano insufficienza renale ed altri danni d'organo, che possono essere fatali.
La Bayer Pharmaceutical Division ha annunciato un piano di ritiro della cerivastatina dalle farmacie. Le farmacie saranno istruite su come restituire il prodotto alla ditta produttrice per un rimborso.
I pazienti che stanno assumendo cerivastatina devono consultare il loro medico per passare ad un farmaco alternativo adatto a controllare i livelli di colesterolo. I pazienti in terapia con cerivastatina, che soffrono di dolori muscolari o che stanno assumendo gemfibrozil in concomitanza, devono sospendere immediatamente la cerivastatina e consultare il proprio medico.
Ci sono altre 5 statine disponibili in commercio negli Stati Uniti che possono essere considerate come una valida alternativa alla cerivastatina e sono la lovastatina, la pravastatina, la simvastatina, la fluvastatina e l'atorvastatina".

2 b. In data 8 agosto 2001, la MCA (Medicines Control Agency) inglese ha emesso il seguente comunicato:

"L'MCA ha inviato una "Dear Health Professional" per informare del ritiro della cerivastatina dal mercato inglese, in seguito ad una decisione volontaria della Bayer, ditta produttrice del farmaco, di sospenderne il mercato e la distribuzione a partire dall'8 agosto 2001 fino ad ulteriori notizie. Questa decisione è avvenuta in seguito all'aumento del rischio di rabdomiolisi associato al suo impiego, in particolare quando associato al gemfibrozil.
Come tutte le statine, la cerivastatina è stata associata ad un rischio di disturbi muscolari tra cui la miopatia e la rabdomiolisi. Segnalazioni provenienti dall'estero hanno accresciuto le preoccupazioni sull'aumento del rischio di rottura muscolare (rabdomiolisi) legato ad assunzione di cerivastatina, in particolare se associata a gemfibrozil.
Nel giugno 2001, per ridurre il rischio di rabdomiolisi, è stata intrapresa un'azione regolatrice a livello europeo, che consisteva nel controindicare l'uso concomitante di cerivastatina e gemfibrozil e nel ridurre la dose massima di cerivastatina a 0,4 mg. Sempre nel giugno 2001, i medici inglesi sono stati informati di questa decisione da parte della Bayer. Nonostante ciò, continuavano a pervenire segnalazioni di rabdomiolisi a livello mondiale".

3. Cosa suggeriscono la FDA e la MCA a fronte del ritiro (8 agosto 2001)

3 a. Per rispondere ai quesiti dei pazienti che assumevano la cerivastatina, la FDA suggerisce le seguenti risposte:

"Cosa devo fare se sto assumendo cerivastatina?

Se stai assumendo cerivastatina, contatta il tuo medico per discutere su un farmaco alternativo. Se stai assumendo cerivastatina e soffri di dolori muscolari, sospendi immediatamente il farmaco e contatta il tuo medico per un consiglio.

Cosa devo fare se sto assumendo cerivastatina e gemfibrozil?

Se stai assumendo cerivastatina e gemfibrozil, sospendi immediatamente il farmaco e contatta il tuo medico per un consiglio.

Cosa è la rabdomiolisi?

La rabdomiolisi è una condizione molto rara in cui un grave danno muscolare causa rilascio del contenuto delle cellule muscolari nel sangue. In casi molto rari, la rabdomiolisi può causare danno a livello del rene e di altri organi, che può essere fatale.

Come mi rendo conto se ho in atto questa reazione seria (rabdomiolisi) da cerivastatina?

I pazienti che sviluppano rabdomiolisi spesso hanno dolori muscolari localizzati ai polpacci, alla schiena o a livello generalizzato. Il dolore può essere accompagnato da debolezza, febbre, nausea, vomito ed emissione di urine scure.

Cosa devo fare se penso di avere in atto questa reazione (rabdomiolisi) da cerivastatina?

Sospendi immediatamente il farmaco e chiama il tuo medico.

Per cosa viene impiegata la cerivastatina?

La cerivastatina è un farmaco ipocolesterolemizzante appartenente alla classe delle statine. Viene prescritta per ridurre il colesterolo e ridurre il rischio di cardiopatie.

Avrò problemi se sospendo la cerivastatina?

Se ti viene prescritta la cerivastatina per ridurre il colesterolo, sospendendo il farmaco, il colesterolo può tornare ai livelli precedenti l'inizio della terapia. Questi cambiamenti non si verificheranno immediatamente, ma più probabilmente trascorrerà un periodo che varia da due giorni a settimane. Se sospendi il farmaco, consulta il tuo medico per discutere su una terapia alternativa adatta alla riduzione del colesterolo.

Ci sono alternative alla cerivastatina?

Ci sono altre 5 statine disponibili in commercio negli Stati Uniti e sono l'atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina, la pravastatina e la simvastatina. Ci sono anche altri farmaci approvati per la riduzione del colesterolo che non appartengono alla classe delle statine. Devi consultare il medico per determinare quale trattamento è adatto a te.

Le altre statine presentano gli stessi problemi di sicurezza della cerivastatina?

Tutte le statine sono state associate a casi molto rari di rabdomiolisi. Questi casi rari si possono verificare quando il farmaco è usato da solo o in associazione a gemfibrozil, un altro farmaco ad azione ipolipemizzante. Tuttavia, i casi di rabdomiolisi fatali in associazione ad uso di cerivastatina sono stati riportati più frequentemente rispetto alle altre statine approvate."

3 b. Per rispondere ai quesiti dei pazienti e dei medici a fronte del ritiro della cerivastatina, la MCA suggerisce ai medici ed ai pazienti quanto segue:

"Avviso per i medici:

• I pazienti che attualmente stanno ricevendo cerivastatina devono passare ad un trattamento alternativo al momento della successiva prescrizione.
• Tutti i pazienti in trattamento con cerivastatina e gemfibrozil devono essere avvisati per rivedere la terapia e per prescrivere loro un farmaco ipolipemizzante alternativo.

Avviso per i pazienti:

• I pazienti attualmente in terapia con cerivastatina e che stano bene non si devono preoccupare, tuttavia sarà necessario riadattare il loro trattamento nel modo corretto.

Tutti i pazienti trattati con cerivastatina che non stanno bene (in particolare con febbre o dolori muscolari) devono consultare il medico".

4. Cosa aveva detto la FDA ai medici americani

Il 21 maggio 2001 la FDA aveva comunicato agli operatori sanitari quanto segue:

"La ditta produttrice della cerivastatina (Bayer) ha inviato agli operatori sanitari una ("Dear Health Care Professional") lettera, per fornire importanti informazioni sulla prescrizione di tale farmaco, impiegato nel trattamento dell'iperlipidemia.
Di recente la Bayer ha volontariamente effettuato dei cambiamenti nel foglietto illustrativo della cerivastatina in modo da fornire una guida più specifica ai prescrittori ed ai pazienti sull'inizio della terapia con tale prodotto.
Di seguito si riportano le modifiche effettuate:

• Nella sezione "Dosaggio e Somministrazione" è stato evidenziato il fatto che la dose iniziale è 0,4 mg: " La dose iniziale di cerivastatina è 0,4 mg OD la sera. Dal momento che il massimo effetto si vede in 4 settimane, la determinazione dei lipidi si deve effettuare dopo questo periodo e la dose deve essere aggiustata in base alla risposta del paziente. Soltanto nei pazienti che richiedono un ulteriore aggiustamento, la dose deve essere aumentata a 0,8 mg. Il range di dosaggio è 0,2-0,8 mg. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <= 60 ml/min/1,73 m²), vengono raccomandate dosi più basse. La cerivastatina può essere assunta vicino o lontano dai pasti".
• Nella sezione "Avvertenze - Muscolo scheletrico" è stata aggiunta una frase che ribadisce che la dose iniziale della cerivastatina è 0,4 mg: "Iniziare la terapia con una dose superiore a 0,4 mg aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi."
• La sezione "Informazioni per il paziente", sotto il titolo "Come devo assumere la cerivastatina", ha aggiunto una frase che spiega al paziente che 0,4 mg è la dose iniziale: "Se stai assumendo cerivastatina per la prima volta, la dose giornaliera deve essere uguale od inferiore a 0,4 mg".

La Bayer ha apportato queste modifiche perché ha ricevuto segnalazioni spontanee di debolezza muscolare e rabdomiolisi. Numerosi casi si sono verificati in pazienti che assumevano cerivastatina senza seguire le indicazioni del foglietto illustrativo: ad esempio pazienti trattati contemporaneamente con gemfibrozil e/o che avevano ricevuto 0,8 mg di cerivastatina come dose iniziale. E' stata riportata rabdomiolisi con tutte le statine ed è riportato nel foglietto illustrativo.
Nel dicembre 1999, la Bayer ha inserito nel foglietto illustrativo della cerivastatina una controindicazione: "È controindicato l'uso associato di cerivastatina e gemfibrozil a causa del rischio di rabdomiolisi e i due farmaci non debbono mai essere assunti nello stesso periodo".
I pazienti che assumono cerivastatina o qualsiasi altra statina devono essere avvisati di segnalare immediatamente al loro medico l'insorgenza dei seguenti sintomi, qualora non siano spiegati in altro modo: dolore, tensione o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati da malessere o febbre.
Ottemperando alla indicazioni sopra riportate il farmaco risulta sicuro ed efficace per il trattamento dell'iperlipidemia."

5. Cosa aveva detto la MCA ai medici inglesi

Il 29 giugno 2001 il CSM aveva comunicato agli operatori sanitari inglesi quanto segue:

"La cerivastatina appartiene alla classe delle statine (inibitori dell'enzima HMG-CoA-reduttasi) ed è indicata per il trattamento dell'ipercolesterolemia in pazienti che non rispondono adeguatamente ad una dieta appropriata.
La cerivastatina, come tutte le statine, è associata ad un rischio di disturbi muscolari quali miopatia e rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria). Nel Regno Unito ci sono state 4 segnalazioni di rabdomiolisi, in uno di questi casi il paziente assumeva gemfibrozil contemporaneamente alla cerivastatina. Fino al 31 ottobre 2000, sono stati segnalati 482 casi di rabdomiolisi in tutto il mondo. Quasi nella metà di questi casi veniva assunto gemfibrozil contemporaneamente.
Il rischio di rabdomiolisi con cerivastatina in monoterapia è raro (fra 1/1.000 ed 1/10.000 soggetti trattati). Tuttavia, tale rischio è notevolmente aumentato (fra 1/10 ed 1/100 soggetti trattati) quando la cerivastatina viene utilizzata in associazione a gemfibrozil. La rabdomiolisi da cerivastatina è dipendente dalla concentrazione plasmatica. E' stato osservato un aumento di 4 volte della concentrazione plasmatica della cerivastatina quando viene somministrata insieme al gemfibrozil. I dati disponibili suggeriscono che le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono alterate dalla contemporanea somministrazione di fenofibrato. Tuttavia, l'associazione di statine e fibrati porta ad un aumento del rischio di rabdomiolisi e deve essere somministrato con cautela ed i pazienti vanno monitorati attentamente.
Per ridurre il rischio di rabdomiolisi, è utile seguire i seguenti consigli:

• la cerivastatina non deve essere associata a gemfibrozil.
• la dose iniziale deve essere 100 microgrammi e, se è necessario aumentare la dose, si devono effettuare aumenti di 100 microgrammi ad intervalli di 4 settimane o più.
• non bisogna superare una dose massima giornaliera di 400 microgrammi e nei pazienti, che attualmente ricevono 800 microgrammi, la dose deve essere ridotta.
• si deve porre attenzione all'impiego di cerivastatina nei soggetti con insufficienza renale o nei soggetti trattati contemporaneamente con fibrati, ciclosporina, eritromicina, itraconazolo, acido nicotinico e inibitori delle proteasi.

I pazienti devono essere avvertiti circa il rischio di disturbi muscolari, quali rabdomiolisi, e perciò devono segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, tensione o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. La cerivastatina deve essere sospesa qualora vi sia aumento significativo dei livelli di CPK o se si sospetta una miopatia".

6. Cosa aveva detto l'ADRAC ai medici australiani

Sull'Australian Adverse Drug Reaction Bulletin (2001; 1: 3), pubblicato nel febbraio 2001 dall'Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC) australiano (già riportato alla fine di febbraio 2001 in questo sito nell'Area Servizi, sezione dalla letteratura), veniva riportato quanto segue:

"La cerivastatina è la quinta statina (inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi) ad essere stata inserita nel mercato australiano. La rabdomiolisi è un effetto collaterale, noto ma raro, di tutte le statine e si verifica con maggiore probabilità se viene assunto contemporaneamente un fibrato. La cerivastatina sembra essere quella che, con maggiore frequenza rispetto alle altre statine, presenta questo effetto indesiderato.
Fino al gennaio 2001, l'Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC) ha ricevuto 95 segnalazioni di effetti collaterali, associati a cerivastatina, di cui 17 (18%) di rabdomiolisi. Ciò può essere confrontato con le altre statine la cui percentuale varia da 0.3 a 1.2%.
I 17 casi di rabdomiolisi si sono verificati da una settimana a 18 mesi dopo l'assunzione di cerivastatina, ma la maggior parte di essi si è verificata nel primo mese di terapia. Sette dei 15 casi, in cui la dose è stata specificata, si sono verificati con una dose giornaliera uguale o superiore a 400 µg e 2 casi si sono verificati subito dopo che la dose è stata aumentata ad 800 µg/die.
Di particolare interesse è il fatto che 10 pazienti, su 17, stavano assumendo contemporaneamente gemfibrozil. La ditta farmaceutica ha inserito fra le controindicazioni l'uso concomitante di cerivastatina e gemfibrozil.
L'ADRAC vuole avvertire i prescrittori della possibilità di rabdomiolisi con tutte le statine. La cerivastatina non dovrebbe essere usata in associazione a gemfibrozil".

7. Danno muscolare da statine

Fra le lezioni del sito, nell'ottobre 2000, riportavamo due lezioni che informavano di possibili danni da statine. Si rimanda perciò il lettore ai seguenti articoli, tra l'altro, ricchi di referenze bibliografiche:

1. Tossicità muscolare come espressione della interazione tra inibitori della HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A) reduttasi ed altri farmaci con alcuni casi clinici riportati in letteratura.
2. Danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi.

8. Caratteristiche del danno muscolare da statine

Il danno muscolare da statine ha le seguenti caratteristiche:

• E' un effetto di classe ⁽¹⁾.
• E' dose dipendente ^(2,3).
• E' potenziata (o indotta) da farmaci che inibiscono l'isoenzima CYP3A4 ^(4-9).

La potenzialità di indurre miotossicità è aumentata:

• dalla concomitante assunzione di altri farmaci ipocolesterolemizzanti ^(10-19).
• dalla concomitante assunzione di altri farmaci, non ipocolesterolemizzanti, quali beta-bloccanti ^(17,18), diuretici che causano ipokalemia ⁽¹⁷⁾, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina ⁽¹⁵⁾.
• dalla presenza di altri fattori, quali: disturbi elettrolitici, convulsioni, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali [Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.], farmaci d'abuso [alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.] ^(19-23).

9. Miotossicità da altri farmaci ipocolesterolemizzanti

Secondo Memduh e coll ⁽¹⁾ che ha esaminato i dati dell'INTIDIS dell'OMS anche altri farmaci ipocolesterolemizzanti, non appartenenti alla classe delle statine sono capaci di indurre danno muscolare, come riportato nella citata lezione "Danno muscolare da inibitori della HMG-CoA reduttasi" e come riepilogato nella sottostante tabella.

10. Conclusioni

In base ai dati dell'ADRAC sopra riportati, il 18% delle segnalazioni di reazioni avverse da cerivastatina è rappresentato da rabdomiolisi, a fronte di una percentuale di 0,3-1,2 delle altre statine. Ne consegue che il rischio di questa statina è di gran lunga superiore a quello delle altre e tale da giustificare la sospensione della sua distribuzione.
Circa la situazione italiana a riguardo c'è da dire che l'unica informazione da noi trovata è la seguente: "4 segnalazioni di mialgie, miopatie e astenia e una di aumento della CPK" riportate sul bollettino FOCUS (pubblicazione trimestrale a cura dell'Assessorato alla Sanità della Regione Veneto, dalla Provincia Autonoma di Trento, dal Servizio di Farmacologia Medica dell'Università di Verona e dalla Sezione veneta della Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) del febbraio 2001 (n. 25), che riporta le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse da Farmaci ricevute nell'anno 2000 nelle suddette Regioni.

C'è da augurarsi che il caso "cerivastatina", insieme a tutti gli altri casi verificatisi negli ultimi anni, serva a far comprendere che:

1. non esistono farmaci privi di rischi,
2. solo l'utilizzo del farmaco in ampie fasce di popolazione ed in condizioni di "vita reale" permette di valutarne a pieno ed in maniera comparativa il rischio,
3. è dovere dei medici di segnalare le sospette reazioni avverse da farmaci, perché solo attraverso la loro opera è possibile esercitare un efficace sistema di sorveglianza,
4. il sottovalutare il rischio dei farmaci, o il credere alla loro totale sicurezza, porta inevitabilmente all'insorgenza di panico nella popolazione ogni qualvolta l'avvenuta valutazione del rischio porta al loro ritiro.

11. Bibliografia

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