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UNA VALUTAZIONE DEL RISCHIO-BENEFICIO DEL SILDENAFIL NEL TRATTAMENTO DELLA DISFUNZIONE ERETTILE
Dinko Vitezic. - Clinical Pharmacology, Department of Pharmacology, University of Rijeka Medical School and Department of Science and Clinical Pharmacology, University Hospital Centre Rijeka, Rijeka, Croatia
Drug Safety 2001; 24: 255-265.
(Traduzione a cura della dott.ssa Laura Galatti)

Il presente articolo è la traduzione del lavoro A risk-benefit assessment of Sildenafil in the treatment of erctile dysfunction pubblicato dal prof. Vitezic su Drug Safety (Drug Safety 2001; 24: 255-265). L'Autore e l'Editore dell'Adis International hanno dato l'autorizzazione a pubblicare l'articolo all'interno del sito. Per ulteriori informazioni su questo articolo e su Drug Safety è possibile contattare adisitaly@it.adis.com.

Riassunto
Il Sildenafil è un farmaco per uso orale impiegato nel trattamento della disfunzione erettile (ED - Erectile Dysfunction). Il farmaco agisce inibendo la fosfodiesterasi del 3'-5' GMP-ciclico di tipo 5. E' necessario un trattamento efficace della ED per avere una risposta erettile sufficiente per la prestazione sessuale. Tale efficacia è stata documentata per il Sildenafil in uomini con ED di differenti eziologie e gravità in differenti tipi di trial clinici.
Il trattamento con il Sildenafil è caratterizzato da un buon profilo di tollerabilità e da un basso tasso di interruzione del trattamento a causa di effetti avversi. La maggior parte degli effetti avversi associati al Sildenafil rappresentavano estensioni dell'azione farmacologica del farmaco. In base ai dati clinici ottenuti sia nel periodo antecedente che in quello successivo alla introduzione nel mercato, non esiste una differenza significativa nel profilo degli effetti avversi (mal di testa, svenimenti, dispepsia, congestione nasale e anomalie visive) da Sildenafil. Grazie al rapporto rischio-beneficio accettabile, il Sildenafil può essere prescritto ad un gruppo molto ampio di pazienti affetti da ED. Le segnalazioni di seri eventi cardiovascolari associati all'uso del Sildenafil (incluse segnalazioni aneddotiche di decessi) sono state analizzate in maniera molto accurata. Numerosi studi non hanno dimostrato alcuna differenza nel rischio di seri eventi cardiovascolari in pazienti trattati con Sildenafil e con placebo. Tuttavia, quando si valuta il rischio-beneficio, alcuni sottogruppi di pazienti debbono essere considerati separatamente. In particolare, il Sildenafil è controindicato in pazienti che assumono nitrati. In alcuni altri sottogruppi di pazienti, è necessario fare una valutazione dei rischi e benefici del trattamento su base individuale ed è auspicabile che ulteriori dati possano evidenziare ogni possibile rischio associato alla somministrazione di Sildenafil in tali pazienti.
E' utile confrontare il profilo del rischio-beneficio del Sildenafil con quello di altri farmaci impiegati per via orale nel trattamento dell'ED. Sulla base di dati preliminari, l'apomorfina e la fentolamina rappresentano possibili opzioni future per il trattamento dell'ED, anche se c'è bisogno di una ulteriore valutazione clinica per questi farmaci. I dati preliminari hanno mostrato che il Sildenafil può essere associato con successo ad un'iniezione intracavernosa in pazienti che non rispondono all'una o all'altra terapia.
In conclusione, le caratteristiche favorevoli rendono il Sildenafil adatto ad una terapia di prima scelta per una considerevole quota di pazienti affetti da ED.

Indice

0. Premessa
1. Benefici del trattamento
2. Profilo degli effetti avversi
   2.1. Cefalea, vampate di calore, dispepsia e congestione nasale
   2.2. Anormalità visive
   2.3. Effetti cardiovascolari
3. Sildenafil verso altri trattamenti
4. Rischi e benefici per differenti sottogruppi di pazienti
5. Conclusioni
6. Bibliografia

Premessa
La disfunzione erettile (ED), una volta chiamata impotenza, è la persistente incapacità a raggiungere e/o a mantenere un'erezione sufficiente per una soddisfacente prestazione sessuale ⁽¹⁾. Il problema è molto frequente, dipende dall'età e, secondo il Massachusetts Male Aging Study (MMAS) condotto dal 1987 al 1989, ha una prevalenza del 52% nei pazienti di età compresa fra 40 e 70 anni, considerando tutte insieme le forme di ED lieve, moderata e completa ⁽²⁾. I risultati dell'MMAS hanno indicato i seguenti fattori di rischio per l'ED: le malattie cardiovascolari (disturbi cardiaci, ipertensione, bassi livelli serici di lipoproteine ad alta densità), il diabete mellito, l'uso di farmaci (ED indotta da farmaci), il fumo di sigaretta, alcuni fattori psicologici e la depressione ^(2,3).
L'ossido nitrico esplica un ruolo fondamentale nel processo di erezione del pene. L'ossido nitrico promuove l'attivazione del secondo messaggero, il 3',5' GMP-ciclico (cGMP) ^(4,5). Un aumentato livello intracellulare di cGMP causa una riduzione del calcio citoplasmatico e porta ad un rilasciamento delle cellule muscolari lisce che sono necessarie per l'erezione del pene.
Il Sildenafil è un nuovo farmaco per il trattamento per via orale della ED che agisce come inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 del cGMP (PDE5) ^(6,7). Dopo essere stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana nel marzo 1998, il farmaco ha suscitato un'enorme attenzione da parte dei medici e della opinione pubblica sia a causa della natura del disturbo, sia per il fatto che si trattava della prima terapia efficace e semplice, sia come conseguenza delle segnalazioni di gravi effetti avversi.
Questo lavoro è una valutazione del rischio-beneficio del trattamento con Sildenafil. La ricerca bibliografica è stata eseguita in due stadi. Il primo stadio ha comportato una ricerca su Medline di articoli pubblicati dal 1996 (l'anno del primo articolo pubblicato sul Sildenafil ed ED). Le parole chiave usate nell'indagine sono state: Sildenafil, disfunzione erettile, impotenza. Il secondo stadio è stata una "ricerca manuale" delle pubblicazioni disponibili, la maggior parte basata sull'esame degli articoli riportati nei vari lavori precedentemente trovati su Medline. Ulteriori dati sono stati acquisiti attraverso una ricerca su vari siti internet. L'analisi dei dati, tenendo in particolare considerazione informazioni sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è stata condotta con lo scopo di ottenere informazioni aggiornate sull'uso del Sildenafil in differenti sottogruppi di pazienti affetti da ED.

1. Benefici del trattamento
I benefici del trattamento con Sildenafil, in accordo alla precedente definizione della ED, consistono in una risposta erettile sufficiente per una soddisfacente performance sessuale nei pazienti con ED. L'efficacia del farmaco è stata documentata in vari tipi di trial clinici in uomini con ED di differente eziologia e gravità ^(6,8-14). Nei diversi studi sono state usate metodiche differenti per quantificare l'efficacia del Sildenafil. Una delle più popolari e più ampiamente usate è l'International Index of Erectile Function (IIEF) ⁽¹⁵⁾. Il test consiste in un questionario di 15 domande cui il paziente risponde autonomamente. In base alle domande, potevano essere analizzati 5 aspetti della attività sessuale dell'uomo (funzionalità erettile, funzionalità nell'orgasmo, desiderio sessuale, soddisfazione durante il rapporto sessuale e soddisfazione complessiva) ⁽¹⁵⁾. Oltre all'IIEF, sono stati usati anche un questionario sull'efficacia globale (una risposta affermativa alla domanda "il trattamento ha migliorato la tua erezione?"), un diario dell'attività erettile ed un questionario per il partner riguardo l'erezione durante l'attività sessuale ^(8,9). La tabella I riassume i dati relativi all'efficacia del Sildenafil in uomini con ED di varia eziologia. L'efficacia è ovviamente significativa in tutti i gruppi di pazienti, mentre la variabilità dell'efficacia può essere basata sulla eziologia.

In uno studio aperto non controllato, che coinvolgeva 308 pazienti consecutivi osservati dai medici generici, Jarrow e coll. ⁽¹⁴⁾ hanno osservato una significativa disparità nel tasso totale di soddisfazione osservato in pazienti con ED da diabete mellito, disordini neurologici e operazione di prostata rispetto a quelli con ED di origine vasculare o psicogena. Ciò potrebbe essere spiegato con l'ipotesi che un'adeguata afferenza nervosa ai corpi cavernosi contribuisca in misura maggiore all'erezione rispetto all'aumento del flusso sanguigno causato dal Sildenafil ⁽¹⁴⁾. Due recenti studi eseguiti in pazienti dopo prostatectomia radicale hanno confermato che il grado di mantenimento della innervazione influenza in maniera significativa l'efficacia del Sildenafil, ovvero una maggiore percentuale di risposta al farmaco è stata osservata in pazienti che si erano sottoposti ad interventi che risparmiavano i nervi^(16,17).

2. Profilo degli effetti avversi
In base ai risultati dei trial clinici, il trattamento col Sildenafil è associato ad una frequenza molto bassa di interruzione del trattamento a causa di effetti avversi.
In uno studio aperto della durata di 32 settimane condotto da Goldstein e coll.⁽⁸⁾ la percentuale di interruzione per effetti avversi è risultata inferiore al 2% (4 su 225 uomini). In uno studio della durata di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco e verso placebo, condotto da Padma-Nathan e coll. ⁽⁹⁾ la percentuale di interruzione per effetti collaterali era di circa l'1.8% (3 su163 uomini). Morales e coll. ⁽¹⁸⁾ hanno messo insieme i risultati di 11 studi, controllati verso placebo, dove il Sildenafil era stato assunto al bisogno ed a dosi variabili: la percentuale di sospensione del trattamento nei pazienti in terapia con il farmaco (2.5%) e in quelli con placebo (2.3%)era sovrapponibile. In 10 studi aperti con Sildenafil che hanno coinvolto 2.199 pazienti per un periodo di oltre 1 anno, il 2% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa degli effetti avversi e il 4% ha sospeso il trattamento a causa della sua inefficacia ⁽¹⁸⁾. In questi 10 studi aperti i più comuni effetti avversi sono risultati:

• cefalea (10% dei pazienti)
• vampate di calore (9%)
• dispepsia (6%)
• infezioni del tratto respiratorio (6%)
• anormalità visive (2%).

L'incidenza totale di eventi avversi da Sildenafil e da placebo registrata in 11 studi controllati con placebo è riassunta in Figura I.

Figura 1. Incidenza degli effetti avversi da Sildenfil (n = 2.340) e da placebo (n = 1.332) come riscontrati da 11 studi controllati verso placebo (11).

E' stato dimostrato che questi eventi avversi sono dose dipendenti (Figura 2). Ciò è stato confermato in 2 studi randomizzati, multicentrici, a doppio cieco, controllati verso placebo e a dose fissa (25, 50 o 100 mg o placebo) eseguiti negli Stati Uniti (n=532) ⁽³⁾ e in Europa (n= 514) ⁽¹⁹⁾.

Dovrebbe essere enfatizzato il fatto che gli effetti avversi visti nei trial clinici erano di solito transitori e lievi e duravano da pochi minuti a poche ore dopo la somministrazione del farmaco ^(8,9,18). L'analisi eseguita da Morales e coll. ⁽¹⁸⁾ sugli studi con Sildenafil, usato al bisogno, a dose flessibile e controllati verso placebo, ha mostrato che dei 574 effetti avversi manifestati dai pazienti trattati con Sildenafil, il 7% erano gravi e dei 350 effetti avversi manifestati da quelli che avevano ricevuto il placebo, il 9% erano gravi. Questi 5 più comuni effetti avversi erano estensioni dirette dell'azione farmacologica del Sildenafil (effetti avversi intrinseci al farmaco). E' anche importante menzionare che il profilo dei più comuni effetti avversi (Figura 1) è lo stesso che è stato osservato nei trial clinici condotti successivamente alla commercializzazione del farmaco ^{(14, 17, 20, 21)}.
Il primo studio che ha valutato la sicurezza e l'efficacia del Sildenafil in donne in postmenopausa con disfunzioni sessuali, ha rivelato un profilo di effetti avversi simile a quello visto negli uomini, con l'eccezione di disagio della clitoride ed "ipersensibilità" che si sono manifestati in 7 donne (21%) ⁽²²⁾.

2.1. Cefalea, vampate di calore, dispepsia e congestione nasale
Quattro dei più comuni effetti avversi sono rappresentati da cefalea, arrossamenti, dispepsia e congestione nasale e la spiegazione farmacodinamica di questi effetti è l'inibizione da parte del Sildenafil della PDE5. Cefalea e vampate di calore sono il risultato della vasodilatazione periferica ⁽²³⁾. La cefalea è l'evento avverso che ha causato più frequentemente l'interruzione del trattamento con Sildenafil negli studi a dosi fisse (0.6% nel gruppo da 100 mg) ⁽¹⁸⁾. Negli studi in cui il farmaco è stato impiegato al bisogno ed a dose flessibile, la frequenza di sospensione del trattamento per i tre effetti avversi più comuni è risultata del 1,1% per mal di testa, dello 0.4% per vampate di calore e dello 0.4% per nausea ⁽¹⁸⁾.
L'iperemia della mucosa nasale, per inibizione della PDE5 dei vasi sanguigni da parte del Sildenafil, porta a congestione nasale ⁽⁷⁾. La dispepsia potrebbe essere attribuita all'inibizione della PDE5, a causa del suo ruolo nel mantenimento dell'integrità della giunzione gastro-intestinale ⁽⁷⁾. Inoltre, questo effetto potenzialmente positivo del Sildenafil sulla muscolatura esofagea è stato valutato in 14 pazienti con acalasia idiopatica ⁽²⁴⁾. I risultati di questo studio hanno mostrato, dopo trattamento con Sildenafil (50mg), una significativa diminuzione nel tono dello sfintere esofageo basso, della pressione residua e dell'ampiezza d'onda, rispetto ai pazienti trattati con placebo. E' stata osservata una marcata variabilità tra i pazienti con un effetto massimo d'inibizione che compariva 15 o 20 minuti dopo l'assunzione del farmaco e che durava per meno di 1 ora.

2.2. Anormalità visive
Le anormalità visive sono caratterizzate da alterazione transitoria della visione dei colori e delle sfumature, da aumentata sensibilità alla luce o da visione annebbiata ^{(8,10,11,18,25,26)}. Il Sildenafil causa questo fenomeno per mezzo dell'inibizione della PDE6 che è localizzata nella retina. La PDE6 gioca un ruolo chiave nella trasduzione del segnale luminoso e sono necessarie concentrazioni di Sildenafil 10 volte più alte per inibire la PDE6 nella retina [50% di tasso di inibizione (IC50=da 34 a 38 nmoli/L)] rispetto alla PDE5 nel corpo cavernoso (IC50= 3.5 nmoli/L) ^(7,27). Gli effetti sulla visione del Sildenafil a varie dosi (50, 100 e 200 mg) sono stati testati in volontari sanitari ⁽²⁸⁾. Le sole modifiche rispetto ai valori basali consistitevano nei diversi punteggi di discriminazione del colore (blu - verde) ed erano dose dipendenti. La diminuzione della discriminazione del colore era osservabile da 1 a 3 ore dopo la terapia col Sildenafil. Dopo il trattamento col Sildenafil non sono state osservate differenze tra i risultati dei test visivi eseguiti nei volontari sani e nei pazienti con retinopatia diabetica ⁽²⁸⁾.

2.3. Effetti cardiovascolari
Nel novembre 1998, una grande preoccupazione è stata suscitata dall'annuncio dell'FDA circa 130 segnalazioni di decessi, possibilmente conseguenti all'uso del Sildenafil, ricevute nell'intervallo di tempo compreso tra l'autorizzazione alla vendita del farmaco, nel marzo 1998, e la metà di novembre 1998 ⁽²⁹⁾. Fino a quel momento vi erano state 6 milioni di prescrizioni di Sildenafil. Su 130 segnalazioni, 77 erano relative a probabili eventi cardiaci. Secondo quanto comunicato della FDA, 44 decessi per ragioni cardiovascolari potevano essere connessi, in base alla sequenza temporale, all'uso del Sildenafil ed erano avvenuti 4-5 ore dopo l'ingestione del farmaco (inclusi 27 decessi avvenuti durante o immediatamente dopo il rapporto sessuale). Data la difficoltà della FDA di trarre conclusioni definitive sulla base dei dati disponibili, sono stati effettuati ulteriori studi, in considerazione anche dei limiti dei sistemi di segnalazione spontanea di eventi avversi nella fase post-marketing. Il risultato di queste analisi era stato la stesura di un documento presentato dagli esperti dell'American College of Cardiology (ACC) nel gennaio 1999 ^(30,31). L'analisi dell'incidenza degli eventi avversi cardiovascolari seri (tasso di infarti del miocardio) ha mostrato che l'incidenza di tali eventi era simile per i gruppi di pazienti trattati con Sildenafil (più di 3700) e con placebo (circa 2000) nelle fasi di studio II e III ^(30,31). Qualsiasi studio di eventi avversi cardiovascolari seri osservati nel periodo postmarketing dovrebbe tenere conto del fatto che l'incidenza di ED e di malattie cardiovascolari aumenta con l'età e che entrambe hanno 1 o più fattori di rischio in comune (es. ipertensione, ipercolesterolemia, fumo di sigarette, diabete mellito) ^{(2, 32-35)}. Quindi, in accordo con i dati epidemiologici di mortalità cardiovascolare negli Stati Uniti, le segnalazioni di decessi potenzialmente associati al trattamento col Sildenafil potrebbero essere quelle attese ^(32-35). Risultati preliminari, basati sul monitoraggio degli eventi prescrittivi in Gran Bretagna in una coorte di 5.391 uomini, hanno confermato che, in accordo con i tassi di mortalità standardizzata all'età ed allo stato patologico, non c'è prova di un aumentato rischio di malattie da infarto del miocardio o ischemia cardiaca tra coloro che hanno preso il Sildenafil e la popolazione generale di soggetti maschi ⁽³⁶⁾. Poiché è possibile che l'interazione tra il Sildenafil ed i nitrati fosse stata la causa di alcuni degli eventi letali, la prima raccomandazione del documento degli esperti ACC/AHA è stata quella di vietare assolutamente l'uso contemporaneo del Sildenafil e dei nitrati (es. nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato, altri nitrati organici e sostanze illecite contenenti nitrati organici - chiamate anche "poppers" come il nitrato o il nitrito di amile) ^(30-31). Poiché queste controindicazioni erano note già al tempo in cui erano stati condotti i trial clinici di fase II/III, i pazienti che prendevano nitrati non erano stati inclusi negli studi. Il Sildenafil, preso insieme ai nitrati, potrebbe aumentare l'insorgenza di ipotensione clinicamente significativa ^{(37, 38)}. L'ipotensione è una possibile causa di morte nei pazienti con malattie cardiache che assumono il Sildenafil ^{(33,34,37,38)}. Altre possibili cause di morte sono: una aumentata richiesta di ossigeno al cuore durante l'attività sessuale; aritmie cardiache indotte da Sildenafil o dall'attività sessuale; o una combinazione di diverse cause ^(34,38-40). Le raccomandazioni dell'ACC/AHA per una prescrizione più sicura del Sildenafil a pazienti con malattie cardiache sono incluse nella Tabella II.

Due recenti studi sono in accordo con i risultati delle analisi di eventi avversi cardiovascolari gravi riportati da quando il Sildenafil è sul mercato. Olsson e Persson ⁽¹²⁾ hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del Sildenafil per il trattamento di ED in pazienti con disturbi cardiovascolari. Questo studio e lo studio di Conti e coll. ⁽¹¹⁾ (in pazienti con ischemia miocardica) hanno confermato che il Sildenafil è un trattamento ben tollerato per i pazienti con disturbi cardiovascolari che non fanno uso di nitrati.

3. Sildenafil verso altri trattamenti.
Un farmaco "ideale" per il trattamento dell'ED dovrebbe essere sicuro ed efficace, avere un effetto reversibile, mimare erezioni naturali, produrre risposte prevedibili e persistenti e dovrebbe essere somministrato oralmente, al bisogno ⁽⁴²⁾. Queste caratteristiche potrebbero essere utili quando si confronta il Sildenafil con altri agenti che provocano l'erezione. A causa delle sue caratteristiche favorevoli, il Sildenafil è considerato la terapia di prima scelta per i pazienti con ED ⁽⁴²⁾. Altri farmaci disponili per uso orale per il trattamento della ED sono:

• Ioimbina
• Trazodone
• Apomorfina
• Fentolamina

La ioimbina è un antagonista selettivo del recettore adrenergico alfa2 con risultati contraddittori nel trattamento dell'ED ^(43,44). In un gruppo di pazienti con ED di eziologia mista ed in pazienti con ED organica, il farmaco, ad una dose orale alta (100 mg), non è risultato efficace ^(45,46). In accordo con i risultati di un trial condotto da Montorsi e coll. ⁽⁴⁷⁾, la ioimbina è risultata efficace solo in pazienti con ED di origine psicogena se data in combinazione con il trazodone. In una meta-analisi su 7 trial, Ernst e Pittler ⁽⁴⁸⁾ hanno dimostrato che l'efficacia e la sicurezza della ioimbina sono superiori al placebo nel trattamento della ED. Il profilo di sicurezza sembra essere accettabile. Sono necessari ulteriori studi per provare il ruolo del farmaco nel trattamento della ED.
Il trazodone è un antidepressivo di seconda generazione associato a numerosi effetti avversi (es. sonnolenza, vertigini, mal di testa e perdita di peso), che non sono accettabili per il trattamento della ED ⁽⁴⁹⁾. Inoltre, è stato dimostrato che l'efficacia del trazodone nella ED non è superiore a quella del placebo ^(50,51).
L'apomorfina, in forma di tavolette sublinguali per ottenere un assorbimento controllato, ha mostrato di provocare e mantenere l'erezione in pazienti con ED psicogena ⁽⁵²⁾. Nel gruppo selezionato di pazienti (senza cause organiche di ED), l'apomorfina, alla dosi di 3 o 4 mg, ha prodotto erezioni significativamente durevoli nel 67% degli individui (8 dei 12 pazienti) ⁽⁵²⁾. Sono necessari studi clinici più estesi per confermare l'efficacia e la sicurezza dell'apomorfina, specialmente se si considera che la nausea severa è il suo principale effetto avverso ⁽⁵²⁾. Il farmaco è in fase III di sperimentazione.
Le erezioni indotte dalla fentolamina sono il risultato di un blocco competitivo dei recettori alfa1 e alfa2 ed inoltre di un antagonismo funzionale indiretto per una via non-adrenergica, meccanismo endotelio-mediato che coinvolge l'attivazione della ossido nitrico sintasi ^(43,44,53). L'efficacia di un trattamento per via orale con fentolamina in pazienti con ED è stata confermata in numerosi studi ^(54,56). Lo studio di Becker e coll. ⁽⁵⁶⁾ su 40 pazienti ha mostrato che si verificavano erezioni complete in 2 su 10 pazienti trattati col placebo, in 3 su10 pazienti trattati con fentolamina 20 mg, in 5 su 10 pazienti trattati con fentolamina 40 mg ed in 4 su 10 pazienti trattati con fentolamina 60 mg. E' stato osservato solo un effetto avverso minore in 1 paziente trattato con fentolamina 60 mg. Un confronto tra fentolamina e Sildenafil sarà possibile solo dopo la presentazione della documentazione di approvazione della fentolamina.
E' ovvio che per tutti i 4 farmaci per via orale qui discussi si richiedono ulteriori studi sulla loro efficacia e sicurezza perché possa essere fatto un adeguato confronto col Sildenafil. Di particolare interesse, sulla base dei dati disponibili, sono l'apomorfina e la fentolamina.
L'efficacia e la sicurezza dell'alprostadil sono state dimostrate da molti autori, sia in monoterapia che in combinazione con uno o più farmaci vasoattivi (es. fentolamina) ^(57-63). L'alprostadil viene utilizzato o tramite iniezione intracavernosa o mediante l'inserimento di un pellet transuretrale (MUSE). La differenza tra alprostadil e Sildenafil sta nel meccanismo d'azione. L'alprostadil rilascia la muscolatura liscia direttamente, il paziente può avere erezioni in assenza di stimolo sessuale ed è ridotta al minimo la partecipazione del partner ⁽⁶⁴⁾. Di contro, il Sildenafil intensifica l'azione del GMPc ed il farmaco è efficace solo quando la produzione di GMPc nel tessuto del pene è aumentata dallo stimolo sessuale centrale o riflesso, aumentando il ruolo del partner ^(6,64). Oltre a ciò, l'invasività derivante dall'uso dell'alprostadil è la principale ragione per cui è considerata una terapia di seconda scelta per la ED (indicata in pazienti che non rispondono alla terapia di prima scelta). A causa di queste differenze, non è possibile fare un confronto fra Sildenafil e alprostadil.
McMashon e coll. ⁽⁶⁵⁾ hanno analizzato due aspetti interessanti della terapia col Sildenafil e l'alprostadil per via intracavernosa: 1) la somministrazione di Sildenafil se il trattamento con l'iniezione intracavernosa fallisce; e 2) la sicurezza della somministrazione del Sildenafil in combinazione con una terapia iniettiva intracavernosa di 3 farmaci. Il loro studio ha incluso 93 pazienti, che non avevano risposto ad una terapia iniettiva intracavernosa (alprostadil intracavernoso in monoterapia seguita da un'iniezione intracavernosa di alte dosi dei seguenti farmaci: alprostadil, papaverina e fentolamina). Il 66% dei pazienti era stato trattato con successo solo con il Sildenafil o con il Sildenafil più un'iniezione intracavernosa (terapia combinata). La risposta alla precedente terapia non risultò predittiva della risposta del paziente al Sildenafil. Inoltre, in base a questi dati, i pazienti che non rispondono né al Sildenafil né all'iniezione intracavernosa (come terapia di seconda scelta) possono essere trattati con una terapia combinata. Sono stati osservati effetti avversi nel 31% (29 su 93) dei pazienti trattati con la sola iniezione intracavernosa, nel 37% (34 su 93) dei pazienti trattati con il Sildenafil e nel 33% (20 su 61) dei pazienti trattati con la terapia combinata. L'incidenza di vertigini è risultata più elevata nei pazienti trattati con la terapia combinata (20%; 12 su 61) che in quelli trattati con il solo Sildenafil (5%; 5 su 93). In tutti i 12 pazienti venne diagnosticata una disfunzione veno-occlusiva cavernosa dovuta a perdita di sangue dalle vene cavernose. Gli autori hanno suggerito che l'aumento d'incidenza di vertigini potrebbe essere dovuto ad un possibile potenziamento dell'effetto ipotensivo del Sildenafil da parte dalla papaverina (un inibitore aspecifico della PDE) rilasciata dal corpo nel sistema circolatorio a causa del difettoso meccanismo di occlusione delle vene. Esiste pertanto una conferma clinica di un'interazione tra Sildenafil e un inibitore della PDE. E' dunque richiesta cautela se la terapia di combinazione è usata in pazienti con disturbi cardiovascolari e specialmente in quelli con perdita venosa dei corpi cavernosi. Il profilo di altri effetti avversi con la terapia combinata era simile ad ogni terapia individuale (i tipici effetti avversi del Sildenafil più dolore al pene che è un effetto avverso dell'iniezione intracavernosa e che si verifica nel 25% dei pazienti) e la maggioranza degli effetti avversi era di gravità media o moderata. La percentuale di interruzione del trattamento è risultata molto bassa: 3 pazienti che avevano ricevuto solo Sildenafil e 4 pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata.

4. Rischi e benefici per differenti sottogruppi di pazienti
Quando si valutano i rischi e i benefici del trattamento con Sildenafil, è importante enfatizzare che la ED è un problema di salute molto comune con un'alta prevalenza e che ha un impatto considerevole sulle relazioni interpersonali e sulla qualità della vita degli uomini di mezza età ^(1,2,66). In accordo con i risultati dei trial clinici, i benefici del Sildenafil sono stati confermati in pazienti con ED di varia eziologia, come è mostrato in Tabella 1. Il Sildenafil va assunto nella pratica clinica, secondo necessità, un'ora prima dell'attività sessuale e l'emivita del farmaco è di circa 4 ore. Considerando questi fatti è facile osservare che tutti gli effetti avversi del Sildenafil dovrebbero essere transitori e di media gravità, associati con un tasso di interruzione d'uso molto basso e comparabile a quello osservato con il placebo. L'esperienza di trial clinici post-marketing ha confermato il profilo dei più comuni effetti avversi riscontrati nel periodo antecedente la sua commercializzazione ^{(8,14,17,18,20,21)}. Dunque, sulla base dei dati attualmente disponibili, il Sildenafil ha un accettabile rapporto rischio/beneficio per una ampia percentuale di uomini con ED, come sottolineato nella Tabella II.
Gli effetti avversi gravi non sono accettabili per il trattamento della ED. A causa della segnalazione spontanea di gravi eventi avversi associati all'uso del Sildenafil, molti autori nel periodo post-marketing hanno focalizzato i loro sforzi sull'analisi della sicurezza del suo uso in pazienti con disturbi cardiovascolari. I risultati delle analisi dei dati, riguardanti i decessi cardiovascolari, e i recenti studi clinici non hanno mostrato una più alta incidenza di gravi effetti avversi in pazienti con disturbi cardiovascolari trattati col Sildenafil.
Le raccomandazioni per un adeguato uso del Sildenafil in diversi sottogruppi di pazienti sono riportate nella Tabella II. Il problema per i medici che lo prescrivono è rappresentato dal paziente che necessita di una valutazione individuale a causa della mancanza di dati clinici controllati per la sua particolare situazione. Come precedentemente menzionato, il Sildenafil è chiaramente controindicato in pazienti che prendono nitrati. L'aumento della dose di Sildenafil è associata significativamente a più alti livelli plasmatici di GMPc. Così, gli effetti del Sildenafil sui parametri emodinamici hanno caratteristiche simili a quelle dei nitrati, ma la potenzialità di produrre un effetto marcato è minima e transitoria, quando somministrato da solo ⁽²³⁾. I medici dovrebbero considerare attentamente se i pazienti con disturbi cardiovascolari possono essere negativamente influenzati da tali effetti vasodilatatori, specialmente in combinazione con l'attività sessuale ⁽⁶⁶⁾. Quando si valuta questo gruppo di pazienti e in accordo con le raccomandazioni ACC/AHA, dovrebbero essere eseguiti test cardiaci (es. test da sforzo pre-Sildenafil) e, dopo l'inizio dell'uso del Sildenafil, un monitoraggio della pressione arteriosa ^(30,31). Ciò potrebbe essere utile nell'identificare pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.
La cefalea ed altri sintomi vasodilatatori, nitrato-simili, sono i più comuni effetti avversi del Sildenafil, ma essi sono generalmente modesti e transitori. Il Sildenafil può essere somministrato con sicurezza a pazienti che ricevono simultaneamente una terapia antiipertensiva. Non è stato osservato un aumento degli effetti avversi in un'analisi di 18 studi controllati verso placebo che coinvolgevano 885 uomini che prendevano farmaci antiipertensivi ^(18,37). Un importante fattore per un trattamento antiipertensivo sicuro è l'uso di farmaci con un meccanismo d'azione che non coinvolge le vie del GMPc ⁽²⁴⁾. Sono molto limitati i dati su pazienti che assumono più di 3 farmaci antiipertensivi e sono necessarie ulteriori valutazioni.
Il concomitante uso di Sildenafil e inibitori dell'isoenzima citocromo P450 (CYP) (es. cimetidina, eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, inibitori delle proteasi virali come ritonavir e saquinavir) è associato a concentrazioni plasmatiche aumentate di Sildenafil che potrebbero risultare in una più alta incidenza di effetti avversi ^{(31,41,67-69)}. Allo scopo di ridurre il rischio e di prevenire i possibili effetti avversi in pazienti che prendono uno di questi farmaci, la dose iniziale di Sildenafil raccomandata dovrebbe essere di 25 mg. Dosi simili sono anche da suggerire quando si trattano pazienti anziani o con disturbi epatici e grave danno renale ⁽⁴¹⁾. In pazienti che prendono ritonavir si raccomanda di non superare la singola dose massima di 25 mg di Sildenafil nel periodo di 48 ore ⁽⁶⁸⁾.
I disturbi visivi sono il risultato dell'inibizione della PDE6, ma i rischi per i pazienti con raro difetto di fosfodiesterasi genetico della retina (retinite pigmentosa) possono essere solo presunti e difficili da confermare in pratica ^{(25-27,41,70)}.
L'incidenza di priapismo (erezioni dolorose di lunga durata) è una logica preoccupazione per molti medici e ricercatori nei trial clinici. Va sottolineato che nessun caso di priapismo associato all'uso di Sildenafil è stato riportato nei vasti trial clinici condotti nella fase pre-marketing ^(8,9,18,19). Il priapismo è stato riportato molto raramente da quando il farmaco è in commercio ^(71,72). Il paziente dovrebbe essere avvertito di cercare immediatamente assistenza medica se insorge priapismo (un'erezione che dura per più di 4 ore) ⁽¹⁴⁾. Si ritiene che i pazienti con predisposizione al priapismo (Tabella II) siano anche ad alto rischio quando trattati con Sildenafil ⁽⁷¹⁾.

5. Conclusioni
I benefici del trattamento con Sildenafil in un largo gruppo di pazienti con ED sono stati confermati in trial clinici, condotti nelle fasi antecedenti e successive alla sua commercializzazione ^(14,20,21). A causa del suo meccanismo d'azione, il farmaco dovrebbe essere usato con cautela in certi gruppi di pazienti. I dati clinici controllati per questi sottogruppi di pazienti sono mancanti e così i rischi e i benefici devono essere valutati su base individuale. C'è da augurarsi che ulteriori dati chiariscano la posizione per alcuni sottogruppi di pazienti.
Le caratteristiche favorevoli fanno del Sildenafil la terapia di prima scelta per la ED. I primi dati clinici riguardanti l'applicazione del Sildenafil in combinazione con l'iniezione intracavernosa indicano che questo approccio può essere efficace in pazienti che non rispondono alla monoterapia, ma ciò richiede ulteriori valutazioni.

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