STATINE E RABDOMIOLISI
(a cura della Dott. Alessandra Russo e del Prof. Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina)

Indice

1. Caso clinico
2. Rabdomiolisi:
   - Definizione
   - Cause
   - Sintomi clinici
   - Su cosa basare la diagnosi
   - Terapia
   - Esito
3. Reazioni avverse da statine
   - Statine ed alterazione del muscolo scheletrico
4. Metabolismo delle statine
5. Interazioni statine-fibrati
   - Associazione atorvastatina e gemfibrozil
   - Associazione lovastatina e gemfibrozil
   - Associazione simvastatina e gemfibrozil
   - Incidenza e meccanismo d'azione della miopatia e della rabdomiolisi da statine+ fibrati
6. Interazioni fra statine ed altri farmaci
   - Incidenza e meccanismo d'azione della miopatia e della rabdomiolisi da statine+ ciclosporina
7. Conclusioni
8. Bibliografia

1. CASO CLINICO ⁽¹⁾

25 ottobre 2000. Un uomo di 82 anni si presenta al pronto soccorso, descrivendo una sensazione bilaterale di torpore alle gambe ed ai piedi, che andava peggiorando da 5 giorni. Il paziente si lamenta anche di una debolezza muscolare generalizzata e di una riduzione dell'appetito, associata a volte a nausea. Non presenta altri sintomi eccetto una tosse cronica, più accentuata al mattino. L'anamnesi remota rivela iperlipidemia, coronaropatia associata ad angina, cancro alla prostata, osteoartrite ed infarto miocardico. Negli ultimi sei mesi, il paziente aveva consultato un neurologo per il torpore alla base del piede. L'anamnesi familiare risulta negativa per neuropatie e nefropatie. Il paziente non è fumatore e consuma una sola bevanda alcolica alla settimana.
La sua terapia farmacologica consiste in: cerivastatina (0,4 mg/die, dal 28 settembre 2000), gemfibrozil (600 mg BID dal marzo 1993), propranololo (40 mg BID) ed aspirina (325 mg/die, da tempo non specificato). All'esame obbiettivo riscontrata solo iposensibilità al tatto sotto entrambe le ginocchia. Gli esami di laboratorio mettono in evidenza una riduzione dell'emoglobina (11,4 g/dl), dell'ematocrito (32,8%) e degli eritrociti (4.04 x 10⁶/mm³) ed un aumento dell'azotemia (29 mg/dl) e della creatinina serica (1,4 mg/dl). La glicemia risulta lievemente aumentata (116 mg/dl). Il paziente viene dimesso con diagnosi di neuropatia periferica e nausea di eziologia indeterminata e gli viene prescritta prometazina da assumere in caso di necessità.

28 ottobre 2000 (3 giorni dopo). Il paziente viene ricoverato in ospedale perché non riesce a camminare. Riferisce inoltre la comparsa di ematuria. L'iposensibilità alle gambe risulta marcata, infatti non avverte la puntura di uno spillo sotto l'inguine né riesce a sollevare le gambe dal letto, pur flettendo le caviglie. Anche a livello delle mani vi é iposensibilità alla puntura di uno spillo. Non riesce a distinguere la punta smussata e quella pungente dello spillo a livello dei nervi ulnare, mediale e radiale, ma a livello delle braccia la debolezza non risulta marcata. Ulteriori indagini rivelano che il paziente aveva sofferto già di debolezza muscolare durante un trial con simvastatina ed atorvastatina cui aveva partecipato.
Gli esami di laboratorio risultano alterati per i seguenti parametri.

• Emoglobina (g/dl) = 11.8 (V.N. 13-17)
• Ematocrito (%) = 33.1 (V.N. 40-51)
• Eritrociti (10⁶/mm³) = 4.1 (V.N. 4.3-5.8)
• Azotemia (mg/dl) = 33 (V.N. 6-26)
• Creatinina serica (mg/dl) = 1.5 (V.N. 0.5-1.3)
• Glucosio (mg/dl) = 127 (V.N. 65-109)
• Anidride carbonica (mEq/L) = 20 (V.N. 21-31)
• CK (U/L) = 40.000 (ore 17.00) (V.N. 0-250)
  = 61.000 (ore 23.30)
• CK-MB (ng/ml) = 183.6 (V.N. 0-7)
• Alanina aminotrasferasi (U/L) = 307 (V.N. 0-50)
• Aspartato aminotrasferasi (U/L) = 949 (V.N. 0-45)
• Lattico deidrogenasi (U/L) = 1490 (V.N. 0-230)

Da notare che 4 mesi prima del ricovero, l'aspartato transaminasi (AST) e la creatina chinasi erano normali (rispettivamente 19 e 100 U/L).
L'esame delle urine rivela la presenza di notevoli quantità di sangue e di proteine (500 mg/dl), con scarsa quantità, all'esame microscopico, di eritrociti.
Viene fatta diagnosi di rabdomiolisi da associazione di cerivastatina e gemfibrozil.

Il paziente viene idratato per via endovenosa associando nell'infusione sodio bicarbonato e mannitolo.
La cerivastatina viene sospesa e viene raccomandato al paziente di non utilizzare le statine in futuro. Il gemfibrozil viene sospeso fino alla risoluzione della miopatia. Nonostante il trattamento, il torpore non migliora.
Dopo 6 giorni di ricovero i parametri di laboratorio (compreso il CK) tornano al valore basale, tranne l'AST (187 U/L) e l'ematocrito (26 %). Durante l'ospedalizzazione non vi è evidenza di sanguinamento gastrointestinale attivo. Non viene chiarita la causa dell'anemia e si ritiene che sia cronica.
Il paziente riacquista la forza muscolare e la capacità di camminare e muoversi senza comparsa di un dolore di entità significativa. Il paziente afferma di essere tornato al suo solito stato di salute.
Il paziente viene dimesso e gli viene raccomandato di tornare a visita dopo 2 o 3 settimane, facendo precedere tale appuntamento dalla determinazione ematica dei lipidi, a digiuno, onde valutare la ripresa della terapia con gemfibrozil, associato o meno ad un farmaco diverso dalle statine per controllare l'iperlipidemia.

2. RABDOMIOLISI

1. Definizione.
La rabdomiolisi è una sindrome clinica e biochimica che deriva da un danno del sarcolemma del muscolo scheletrico e conseguente rilascio (lisi) del contenuto del muscolo scheletrico nella circolazione sistemica ^(2,3). CK, creatinina, potassio, acido urico, mioglobina, calcio e fosfato vengono rilasciati nella circolazione sistemica.
Le tre principali conseguenze della rabdomiolisi, dal punto di vista clinico, sono:⁽²⁾:

• insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria
• arresto cardiaco o aritmie, dovute ad iperkaliemia ed ipocalcemia
• sindrome da compartimento, conseguente al rigonfiamento muscolare ed alla conseguente compressione dei nervi e dei vasi sanguigni.

2. Cause.
La maggior parte dei casi di rabdomiolisi si verifica in soggetti sani a seguito di traumi (esercizio eccessivo, danno da schiacciamento), infezioni batteriche e virali (Stafilococco, influenza), farmaci e tossine (droghe ricreazionali). Alcuni casi di rabdomiolisi sono conseguenti a disordini metabolici ereditari o ad alterazioni strutturali delle cellule del muscolo scheletrico ^(2,4,5).

3. Sintomi clinici.
Variano notevolmente soprattutto in base alle cause che possono provocarla.
Di solito compaiono sintomi aspecifici ⁽⁶⁾

• incremento ponderale indesiderato
• astenia
• malessere
• febbre
• tachicardia
• nausea.

Maggiore specificità hanno i seguenti sintomi:

• dolore
• debolezza
• tensione e contratture
• urine rosso scuro o del colore della "coca cola", fenomeno dovuto all'escrezione di mioglobina.

I gruppi muscolari di solito coinvolti comprendono i muscoli del polpaccio e quelli della parte inferiore del dorso.
Va tuttavia ricordato che la maggior parte dei pazienti con rabdomiolisi lieve può non presentarsi con segni riferibili ai muscoli ⁽⁴⁾.

4. Su cosa basare la diagnosi.
La diagnosi di rabdomiolisi si basa principalmente:

• sulla misurazione del CK (valore normale: 0-150 U/L), un enzima presente nel muscolo scheletrico. Il CK è l'indicatore più sensibile del danno muscolare e la misurazione delle sue concentrazioni seriche può aiutare a determinare sia l'estensione sia la distribuzione del danno muscolare. Durante la rabdomiolisi, predomina il sottotipo CK-MM ⁽⁴⁾. La concentrazione del CK serico è considerata significativamente elevata se è almeno 10 volte superiore al limite normale ⁽⁵⁾, sebbene ciò sia arbitrario. Al momento del picco, il CK può raggiungere livelli 100 o 1000 volte superiori ⁽⁷⁾. Un aumento delle concentrazioni seriche di CK di solito si osserva dopo circa 2-12 ore dal danno muscolare. Il picco si verifica entro 1-3 giorni e si riduce dopo 3-5 giorni dal danno ⁽⁴⁾. E' importante notare la mancata correlazione fra l'aumento dei livelli di CK e l'intensità dei sintomi riportati dal paziente ⁽⁸⁾.
• sulla storia clinica della malattia.
• sulla presenza di mioglobinuria. Il ruolo della mioglobina è quello di immagazzinare e trasportare ossigeno e quindi di mantenere la capacità dei muscoli a contrarsi. Se la concentrazione di mioglobina nelle urine è > 1 g/L ⁽²⁾, le urine possono assumere una tonalità rosso bruno o simile alla "coca cola". In assenza di microematuria o di emolisi, la presenza di mioglobina nelle urine può essere confermata da una reazione positiva ai test alla ortotolidina e alla benzidina. La mioglobina serica (valore normale 0,3-8 mcg/dl) di solito aumenta prima che le concentrazioni di CK superino di 20 volte il valore normale. Inoltre diminuisce più rapidamente del CK ⁽⁴⁾. La mioglobinuria accompagnata dalla disidratazione può portare ad insufficienza renale acuta e quindi deve essere trattata in modo aggressivo.Circa la metà dei pazienti affetti da rabdomiolisi svilupperanno oliguria ⁽⁵⁾.
• sull'aumento delle concentrazioni seriche di altri enzimi muscolari quali: lattico-deidrogenasi, aminotrasferasi, aldolasi e anidrasi carbonica III ⁽⁵⁾.
• sull'aumento delle concentrazioni seriche di: calcio, potassio, fosforo, acido urico e azotemia. Tali alterazioni si accompagnano ad insufficienza renale e perciò possono anche risultare nella norma fino all'esordio dell'insufficienza ⁽⁴⁾. Le concentrazioni di calcio variano durante il decorso della rabdomiolisi. Di solito nelle fasi precoci dell'insufficienza renale è presente ipocalcemia, poi subentra l'ipercalcemia poiché dalle cellule muscolari lisate viene rilasciato più calcio ⁽⁵⁾.
• sull'aumento della creatinina serica (valore normale 50-110 micromoli/L) dovuto al suo rilascio da parte delle cellule muscolari, soprattutto nei pazienti che sviluppano insufficienza renale o che già soffrivano di tale patologia.

Inoltre, si può effettuare la biopsia del muscolo scheletrico per confermare la diagnosi

5. La terapia.
E' fondamentale riconoscere precocemente la rabdomiolisi per minimizzare gli effetti avversi. Il punto cardine del trattamento è la correzione dell'ipotensione, dell'ipovolemia e della disidratazione, così come la prevenzione delle complicanze dell'insufficienza renale acuta. La terapia comprende la rimozione della causa, se nota, e la misurazione delle concentrazioni di CK. E' anche importante indurre la diuresi con quantità notevoli di fluidi per prevenire l'insufficienza renale nelle prime fasi di oliguria, dal momento che, al momento del ricovero, molti pazienti presentano ipovolemia. Il mannitolo è un diuretico osmotico che di solito viene impiegato per forzare la diuresi. Questo farmaco migliora la perfusione renale, espandendo il volume dei fluidi intra- ed extracellulari e migliora la viscosità ematica. Il bicarbonato viene utilizzato per alcalinizzare le urine e quindi per aumentare la solubilità della mioglobina, in quanto la precipitazione della mioglobina nel tessuto renale può causare o esacerbare l'insufficienza renale.
Una buona diuresi può eliminare la necessità di dialisi. Un potenziale regime terapeutico comprende: infusione di una soluzione ipotonica di NaCl (110 mEq/L) e bicarbonato (40 mEq/L) in destrosio 5% a cui viene aggiunto mannitolo (10 g/L). I soggetti anziani devono essere idratati con cautela, preferendo i diuretici dell'ansa per indurre la diuresi ⁽⁹⁾. Se compare insufficienza renale acuta, deve essere effettuata una dialisi peritoneale o un'emodialisi ⁽⁴⁾. Di solito la dialisi è temporanea, poiché la funzione renale migliora nella maggior parte dei pazienti trattati adeguatamente. L'infusione di calcio non è consigliata nonostante la presenza di ipocalcemia, in quanto il calcio si può depositare nei muscoli colpiti e di conseguenza peggiorare la rabdomiolisi ⁽⁹⁾. Infine, bisogna monitorare attentamente le concentrazioni di potassio per prevenire le complicanze cardiache ⁽³⁾.

6. Esito.
L'esito della rabdomiolisi varia in base all'estensione del danno muscolare e renale. Forme lievi di questa patologia possono autolimitarsi ed i pazienti possono guarire senza importanti sequele. Due complicazioni potenzialmente minacciose per la vita sono l'iperkaliemia e l'insufficienza renale acuta. E' importante correggere tali condizioni in maniera precoce ed adeguata per prevenire esiti fatali. L'incidenza di insufficienza renale acuta nei pazienti con rabdomiolisi non è ben definita. Secondo Kiely e Kiely ⁽¹⁰⁾ la percentuale di mortalità nei pazienti con insufficienza renale acuta causata da rabdomiolisi é compresa fra il 5 ed il 30%.

3. REAZIONI AVVERSE DA STATINE

Le statine sono ben tollerate ^{(11, 12)} e raramente causano effetti avversi seri.
Gli eventi avversi più frequenti comprendono ^(13,14):

• disturbi gastrointestinali
• dispepsia
• cefalea
• mialgia
• turbe del sistema nervoso centrale
• disordini del sonno

Le reazioni clinicamente più importanti sono:

• epatotossicità ⁽¹⁵⁾
• alterazioni del muscolo scheletrico ⁽¹⁶⁾.

Nel 3-5 % dei pazienti, è stato riportato un aumento delle concentrazioni degli enzimi epatici e della creatinachinasi (CK) tre volte superiore al limite della norma ^(9,17), tuttavia tale aumento è in genere transitorio e i pazienti in genere non presentano sintomi. Per tale motivo, nella maggior parte dei casi, non è necessario sospendere la terapia.

Statine ed alterazione del muscolo scheletrico
Le alterazioni del muscolo scheletrico possono variare dalla mialgia benigna alla miopatia, che è definita come "un aumento di 10 volte delle concentrazioni di CK" ⁽¹⁶⁾, fino alla rabdomiolisi.
Il meccanismo con cui le statine causano miopatia e rabdomiolisi non è noto con precisione e sono state avanzate due ipotesi: a) la ridotta sintesi di colesterolo provoca alterazione della stabilità della permeabilità della membrana cellulare dei miociti ⁽¹⁸⁾; b) la riduzione delle concentrazioni mitocondriali di ubichinone (facilitatore del trasporto elettronico) causa disturbi nella produzione cellulare di energia e conseguente morte cellulare ^(19,20).
La miopatia e la possibile progressione a rabdomiolisi sono dose-dipendenti ^{(21, 22, 23)}.
Quando le statine sono prescritte in monoterapia, l'incidenza della miopatia è di circa lo 0,1-0,5 % in funzione della dose ^(9,10).
La probabilità di comparsa di miopatia aumenta quando le statine sono somministrate in concomitanza ad altri farmaci potenzialmente tossici per i miociti o che aumentano le concentrazioni plasmatiche di statine fino ad un livello tossico. Dal momento che le statine sono prescritte per un trattamento prolungato, è probabile che, durante il corso della terapia, venga assunto un altro farmaco che possa interagire con esse. E' stato riportato ⁽²⁴⁾ che circa la metà dei pazienti in trattamento con statine hanno assunto farmaci metabolizzati attraverso la stessa via metabolica delle statine.
Tali interazioni possono aumentare di più di 10 volte il rischio di miopatia ⁽¹⁶⁾.
Se la miopatia non viene riconosciuta e la terapia con le statine viene continuata, si può verificare necrosi delle cellule muscolari e conseguente mioglobinuria. Ciò può esitare in rabdomiolisi pericolosa per la vita. Quando le statine sono impiegate da sole, l'incidenza riportata ⁽²⁵⁾ di rabdomiolisi è 0,04-0,2 %. In realtà, non è ancora del tutto chiara la reale incidenza di rabdomiolisi durante terapia con statine in monoterapia o in combinazione con altri farmaci ⁽²⁶⁾ Ciò può essere dovuto alla rarità di questa condizione, alla relativa mancanza di esperienza con alcuni dei farmaci più recenti appartenenti a questa classe ed al problema della sottosegnalazione durante il periodo postmarketing ⁽²⁶⁾.

4. METABOLISMO DELLE STATINE ^(20,27,28)

Atorvastatina.
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450 ⁽²⁴⁾, all'interno del quale l'isoenzima CYP3A4 è responsabile del suo metabolismo. Il CYP3A4 rappresenta la via metabolica della maggior parte dei farmaci ⁽²⁹⁾. I farmaci che inibiscono questo isoenzima possono aumentare le sue concentrazioni ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Relativamente poche sono le segnalazioni di miopatia o rabdomiolisi associate ad atorvastatina ^(30,31), forse perché non è metabolizzata così ampiamente dal sistema CYP3A4 ⁽²⁴⁾ come altre statine, ed anche perché è entrata in commercio dopo rispetto alle altre. Fino ad ottobre 2000, non sono stati pubblicati reports di rabdomiolisi con atorvastatina in monoterapia, ma sono presenti alcune segnalazioni associate a terapia combinata tra questa statina con il gemfibrozil ⁽³⁰⁾ e la ciclosporina ⁽³¹⁾.
Fluvastatina.
E' liposolubile e subisce principalmente un metabolismo attraverso il sistema CYP2C9 ⁽²⁷⁾, perciò ha un diverso spettro di interazioni rispetto alle altre statine metabolizzate attraverso il sistema CYP3A4. Fra i pazienti che hanno ricevuto fluvastatina da sola o associata ad altri farmaci, non è apparsa in letteratura nessuna segnalazione di miopatia o rabdomiolisi ^(32-34). Una ricerca su MEDLINE condotta in data 16.10.2001, utilizzando i termini fluvastatin[All Fields] AND ("rhabdomyolysis"[MeSH Terms] OR rhabdomyolysis[Text Word]), rivela l'assenza di qualsiasi pubblicazione.
Lovastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450 ⁽²⁴⁾. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con lovastatina ^(35-60) impiegata sia in monoterapia ^(39-43), sia in combinazione con altri farmaci, quali genfibrozil ^{(35, 37, 44-49, 58)}, acido nicotinico ^{(36, 61)}, ciclosporina ^{(36-38, 48, 56, 60)}, niacina ^(49-51), eritromicina ^{(37, 38, 53-55)}, itraconazolo ⁽⁵¹⁾, colestiramina ^{(52, 57)}, claritromicina ^{(57, 58)}, azitromicina ⁽⁵⁷⁾, danazolo ⁽⁵⁹⁾, diltiazem ⁽⁶²⁾.
Pravastatina.
E' la più idrosolubile delle statine ed è un debole induttore del CYP3A4, per tale motivo ha un potenziale minimo di interazioni farmacocinetiche ⁽⁶³⁾. Subisce un metabolismo epatico ed enterico che non coinvolge il citocromo P450. La sua principale via di escrezione è il rene ⁽²⁴⁾. Secondo Skeck e Ferrill ⁽⁶⁴⁾ su 29 case reports di rabdomiolisi da statine e fibrati pubblicati in letteratura, nessuno fa riferimento alla pravastatina. Esistono però, sempre in letteratura, ripetute segnalazioni di rabdomiolisi da pravastatina in monoterapia ^(65-69) o in associazione a fenofibrato ⁽⁶⁵⁾, bezafibrato ⁽⁷⁰⁾, clofibrato ⁽⁷¹⁾, nefazodone ⁽⁷²⁾ e fenofibrato ⁽⁷³⁾.
Simvastatina
E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450 ⁽²⁴⁾. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con simvastatina ^{(25, 65, 74-92)}, sia in monoterapia ^{(65, 76-79)} che associata a gemfibrozil ^{(25, 80, 81)}, ciclosporina ^{(74, 82, 88, 91, 92)}, itraconazolo ^{(75, 88)}, warfarina ⁽⁸³⁾, digossina ⁽⁸⁴⁾, dicumarolo ⁽⁸⁴⁾, acido fusidico ⁽⁸⁵⁾, nefazodone ⁽⁸⁶⁾, clorzoxazone ⁽⁸⁷⁾, mibefradil ^{(89, 92)}, ketoconazolo ⁽⁹⁰⁾, claritromicina ⁽⁹¹⁾.

5. INTERAZIONI STATINE-FIBRATI

L'interazione fra statine e fibrati è particolarmente importante, dal momento che pazienti con iperlipidemia sono spesso trattati con più farmaci ipolipemizzanti. Oltre a diverse segnalazioni di tossicità del muscolo scheletrico manifestatasi come miopatia con o senza rabdomiolisi associata sia a derivati dell'acido fibrico sia alle statine da sole, ci sono state diverse segnalazioni ^{(22, 35, 93)} di tale condizione come risultato della terapia combinata, suggerendo che tali effetti possono essere additivi.

Associazione atorvastatina e gemfibrozil ⁽⁶⁴⁾
Nella tabella I sono riportati i casi di rabdomiolisi pubblicati come segnalazione spontanea.

Associazione lovastatina e gemfibrozil ⁽⁶⁴⁾
Nella tabella II sono riportati i casi di rabdomiolisi pubblicati come segnalazione spontanea.

Associazione simvastatina e gemfibrozil ⁽⁶⁴⁾
Nella tabella III sono riportati i casi di rabdomiolisi pubblicati come segnalazione spontanea

Incidenza e meccanismo d'azione della miopatia e della rabdomiolisi da statine+ fibrati
Un lavoro ⁽⁹⁶⁾ riporta una frequenza di miopatia di circa 1% fra i pazienti che assumono statine e fibrati contemporaneamente. In un altro lavoro ⁽⁶¹⁾, viene riportato che il 5% dei pazienti (4 su 80) ha sviluppato miopatia quando la lovastatina è stata associata a gemfibrozil, confrontata allo 0,2% dei pazienti che non sono stati trattati con gemfibrozil o immunosoppressori.
Il meccanismo di interazione fra statine e fibrati non è del tutto chiaro. Alcuni suggeriscono ^{(16, 27)} che l'interazione potrebbe essere di tipo farmacodinamico piuttosto che farmacocinetico. Altri ritengono ⁽³⁴⁾, tuttavia, che i fibrati, come il gemfibrozil, possono alterare la funzione epatica, causando una ridotta estrazione delle statine dalla circolazione portale, aumentando così le concentrazioni delle statine con conseguente miopatia e rabdomiolisi.
La ridotta funzione renale in pazienti con miopatia può potenziare la probabilità di sviluppare rabdomiolisi, dal momento che i derivati dell'acido fibrico vengono escreti principalmente per via renale ⁽⁹⁷⁾.

6. INTERAZIONI FRA STATINE ED ALTRI FARMACI

Alla luce di quanto sopra riportato i farmaci, esclusi i fibrati, che possono interferire con le statine e dar luogo, secondo i dati della letteratura, a rabdomiolisi sono quelli riportati in Tabella IV.

Incidenza e meccanismo d'azione della miopatia e della rabdomiolisi da statine+ ciclosporina
Un'altra importante interazione farmacologica che predispone i pazienti alla miopatia ed alla rabdomiolisi è quella fra statine e ciclosporina. E' stato riportato che l'incidenza di miopatia associata a questa combinazione di farmaci è di circa 30% ⁽⁶¹⁾. La ciclosporina impedisce il rigetto in pazienti trapiantati, i quali tuttavia spesso sono sottoposti a trattamento con statine per impedire la progressione dell'aterosclerosi del trapianto ⁽³⁷⁾. Si ritiene che la ciclosporina riduca la clearance delle statine, causando così un aumento delle concentrazioni seriche di statine o dei loro metaboliti. Inoltre, la ciclosporina può ridurre l'effetto di primo passaggio delle statine e di conseguenza aumentare la loro biodisponibilità. Perciò, è di importanza notevole che vi sia un'attenta posologia delle statine in pazienti trapiantati, con un'enfasi sul mantenimento della dose efficace più bassa possibile ⁽⁷⁴⁾. Se è comparsa rabdomiolisi e di conseguenza la ciclosporina viene sospesa, il tempo necessario prima di riprendere il farmaco per continuare con l'immunosoppressione dipende dalle sue concentrazioni seriche e dal miglioramento della funzione renale ⁽⁹⁸⁾. L'uso concomitante di farmaci, quali fibrati, macrolidi o antifungini azolici, deve essere evitata in questi pazienti, in quanto tali farmaci aumentano ulteriormente la probabilità di danno muscolare.

7. Conclusioni

I medici dovrebbero dare ai pazienti informazioni appropriate sui sintomi derivanti dal danno muscolare, monitorare la funzione epatica periodicamente e porre attenzione quando prescrivono statine a pazienti ad alto rischio o quando prescrivono altri farmaci che interagiscono con le statine. Fino ad oggi, per tutte le statine, eccetto che per la fluvastatina, sono state riportate segnalazioni di rabdomiolisi indotta da statine, sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci.

8. Bibliografia

1. Bruno-Joyce J, Dugas JM, MacCausland OE. Cerivastatin and gemfibrozil-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2001; 35: 1016-1019.
2. Poels PJ, Gabreels FJ. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 1993; 95: 175-192.
3. Dayer-Berenson L. Rhabdomyolysis: a comprehensive guide. ANNA J 1994; 21: 15-18.
4. Grob D. Rhabdomyolysis and drug-related myopathies. Curr Opin Rheumatol 1990; 2: 908-915.
5. Wortmann RL. Inflammatory diseases of muscle and other myopathies. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. Philadelphia: WB Saunders, 1997: 1193-1196.
6. Hamer R. When exercise goes awry: exertional rhabdomyolysis. South Med J 1997; 90: 548-551.
7. Carriere SR, Elsworth T. Found down: compartment syndrome, rhabdomyolysis, and renal failure. J Emerg Nurs 1998; 24: 214-217.
8. Tobert JA. Efficacy and long-term adverse effect pattern of lovastatin. Am J Cardiol 1988; 62: 28-34. J.
9. Ziegler O, Drouin P. Safety, tolerability, and efficacy of simvastatin and fenofibrate - a multicenter study. Simvastatin-Fenofibrate Study Group. Cardiology 1990; 77 (suppl): 50-57
10. Kiely M, Kiely D. Rhabdomyolysis. J Emerg Nurs 1986; 12: 153-156.
11. Illingworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Ther 1994; 16: 366-385.
12. Pedersen TR, Tobert JA. Benefits and risks of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reappraisal. Drug Saf 1996; 1: 11-24.
13. Steiner A, et al. Comparative review of the adverse effects of treatments for hyperlipidemia. Drug Saf 1991; 6: 118-130.
14. Hsu I, et al. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann Pharmacother 1995; 29: 743-759.
15. Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Am J Cardiol 1994; 73: 3-11. D.
16. Herman R. Drug interactions and the statins. Can Med Assoc J 1999; 161: 1281-1286.
17. Stalenhoef AF, et al. Efficacy and tolerability of simva-statin (MK-733). Am J Med 1989; 87: 39-43.
18. Jones PH, Hyperlipoproteinemias. In: Rakel RE, ed. Conn's current therapy 2000. Philadelphia: WB Saunders, 2000: 578-584.
19. Shetty HGM, et al. Disorders of muscle, bone, and connective tissue. In: Davies DM, Ferner RE, De Glanville H, eds. Davies textbook of adverse drug reactions. London: Chapman and Hall, 1998:541-543.
20. Christians U, et al. Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in transplant patients: are the statins mechanistically similar?. Pharmacol Ther 1998; 80: 1-34.
21. Maron DJ, et al. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101: 207-213.
22. Garnett WR. Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1995; 52: 1639-1645.
23. Hamelin BA, Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol Sci 1998; 19: 26-37.
24. Bottorff M. "Fire and forget?"-Pharmacological considerations in coronary care. Atherosclerosis 1999; 147 suppl.1 S.: 23-30.
25. Berland Y, et al. Rhabdomyolysis with simvastatin use (letter). Nephron 1991; 57: 365-366.
26. Omar MA et al. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother 2001; 35: 1096-1107.
27. Corsini A, et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol Ther 1999; 84: 413-428.
28. Moghadasian MH. Clinical pharmacology of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Life Sci 1999; 65: 1329-1337.
29. Shimada T, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270: 414-423
30. Duell PB, et al. Rhabdomyolysis after taking atorvastatin with gemfibrozil. Am J Cardiol 1998; 81: 368-369.
31. Maltz HC, et al. Rhabdomyolysis associated with concomitant use of atorvastatin and cyclosporine. Ann Pharmacother 1999; 33: 1176-1179.
32. Smit JW, et al. Treatment of hyperlipidemia with fluvastatin and gemfibrozil, alone or in combination, does not induce muscle damage. Am J Cardiol 1995; 76: 126-128. A.
33. Spence JD, et al. Pharmacokinetics of the combination of fluvastatin with gemfibrozil. Am J Cardiol 1995; 76: 80-83. A.
34. Muratti EN, et al. Fluvastatin in familial hyper-cholesterolemia: a cohort analysis of the response to combination treatment. Am J Cardiol 1994; 73: 30-38. D.
35. Pierce LR, et al. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil combination therapy. JAMA 1990; 264: 71-75.
36. Norman DJ, et al. Myolysis and acute renal failure in heart transplant patients receiving lovastatin (letter). N Engl J Med 1988; 318: 46-47.
37. East C, et al. Rhabdomyolysis in patients receiving lovastatin after cardiac transplantation (letter). N Engl J Med 1988; 318: 47-48.
38. Corpier CL, et al. Rhabdomyolysis and renal injury with lovastatin use. Report of two cases in cardiac transplant recipients. JAMA 1988; 260: 239-241.
39. Manoukian AA, et al. Rhabdomyolysis secondary to lovastatin therapy. Clin Chem 1990; 36: 2145-2147.
40. Wallace CS, Mueller BA. Lovastatin-induced rhabdomyolysis in the absence of concomitant drugs. Ann Pharmacother 1992; 26: 190-192.
41. Fernandez-Zatarain G, et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with lovastatin (letter). Nephron 1994; 66: 483-484.
42. Beisenbach G, et al. Myoglobinuric renal failure due to long-standing lovastatin therapy in a patient with pre-existing chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2059-2060.
43. Chu PH, et al. Rhabdomyolysis, acute renal failure and hepatopathy induced by lovastatin monotherapy. Jpn Heart J 1997; 38: 541-555.
44. Abdul-Ghaffar NU, el-Sonbaty MR. Pancreatitis and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil therapy. J Clin Gastroentorol 1995; 21: 340-341.
45. Marais GE, Larson KK. Rhabdomyolysis and acute renal failure induced by combination lovastatin and gemfibrozil therapy. Ann Intern Med 1990; 112: 228-230.
46. Goldman JA, et al. The role of cholesterol-lowering agents in drug-induced rhabdomyolysis and polymyositis (letter). Arthritis Rheum 1989; 32: 358-359.
47. Kogan AD, Orenstein S. Lovastatin-induced acute rhabdomyolysis. Postgrad Med J 1990; 66: 294-296.
48. De Alava E, et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure in a heart transplant recipient treated with hypolipemiants (letter). Nephron 1994; 66: 242-243.
49. Knoll RW, et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to combination therapy of hyperlipidemia with lovastatin and gemfibrozil. Conn Med 1993; 57: 593-594.
50. Hill MD, Bilbao JM. Case of the month: February 1999 - 54-year-old man with severe muscle weakness. Brain Pathol 1999; 9: 607-608.
51. Lees RS, Lees AM. Rhabdomyolysis from the coadministration of lova-statin and the antifungal agent itraconazole (letter). N Engl J Med 1995; 333: 664-665.
52. Chrysanthopolous C, Kounis N. Rhabdomyolysis due to combined treatment with lovastatin and cholestyramine. Br Med J 1992; 304: 1225.
53. Spach DH, et al. Rhabdomyolysis associated with lovastatin and erythromycin use. West J Med 1991; 154: 213-215.
54. Ayanian JZ, et al. Lovastatin and rhabdomyolysis (letter). Ann Intern Med 1988; 109: 682-683.
55. Wong PW, et al. Multiple organ toxicity from addition of erythromycin to long-term lovastatin therapy. South Med J 1998; 91: 202-205.
56. Alejandro DR, Petersen J. Myoglobinuric acute renal failure in a cardiac transplant patient taking lovastatin and cyclosporine. J Am Soc Nephrol 1994; 5: 153-160.
57. Grunden JW, Fisher KA. Lovastatin-induced rhabdomyolysis possibly associated with clarithromycin and azithromycin. Ann Pharmacother 1997; 31: 859-863.
58. Landesman KA, et al. Rhabdomyolysis associated with the combined use of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors with gemfibrozil and macrolide antibiotics. Conn Med 1999; 63: 455-457.
59. Dallaire M, Chamberland M. [Severe rhabdomyolysis in a patient receiving lovastatin, danazol, and doxycycline]. Can Med Assoc J 1994; 150: 1991-1994.
60. Hermida LI, et al. [Rhabdomyolysis in a patient treated with lovastatin and cyclosporine] (letter). Ann Med Interna 1997; 14: 488.
61. Tobert JA. Rhabdomyolysis in patients receiving lovastatin after cardiac transplantation (letter). N Engl J Med 1988; 318: 48.
62. Ahamad S. Diltiazem myopathy. Am Hearth J 1993; 126: 1494-1495.
63. Horsmans Y, et al. Effects of simvastatin and pravastatin on 6-beta-hydroxycortisol excretion, a potential marker of cytochrome P-450 3A. Pharmacol Res 1993; 28: 243-248.
64. Shek A, Ferrill MJ. Statin-fibrate combination therapy. Ann Pharmacother 2001; 35: 908-917.
65. Franc S, et al. Rhabdomyolysis in patients with pre-existing myopathy given lipid lowering drugs. Presse Med 1997; 26: 1855-1858.
66. Perault MC, et al. Rhabdomyolysis related to ingestion of pravastatin (Vasten) (letter). Therapie 1993; 48: 487.
67. Rosenberg AD, et al. Intraoperative rhabdomyolysis in a patient receiving prava-statin, a 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A (HMG Co A) reductase inhibitor. Anesth Analg 1995; 81: 1089-1091.
68. Takei A, Chiba S. Rhabdomyolysis associated with pravastatin treatment for major depression (letter). Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 539.
69. Hino I, et al. Pravastatin-induced rhabdomyolysis in a patient with mixed connective tissue disease. Arthritis Rheum 1996; 39: 1259-1260.
70. Colombo P, et al. Acute rhabdomyolysis during combined treatment with pravastatin and gemfibrozil. A case report. G Gerontol 1996; 44: 399-402.
71. Decoulx E, et al. Rhabdomyolysis caused by pravastatin and type 1 macrocreatine kinase. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1993; 42: 267-269.
72. Alderman CP. Possible interaction between nefazodone and pravastatin (letter). Ann Pharmacother 1999; 33: 871.
73. Raimondeau J, et al. Biologic myolysis during combined fenofibrate-pravastatin therapy. Presse Med 1992; 21: 663-664.
74. Weise WJ, Possidente CJ. Fatal rhabdomyolysis associated with simva-statin in a renal transplant patient (letter). Am J Med 2000; 108: 351-352.
75. Horn M. Coadministration of itraconazole with hypolipidemic agents may induce rhabdomyolysis in healthy individuals (letter). Arch Dermatol 1996; 132: 1254.
76. Deslypere JP, Vermeulen A. Rhabdomyolysis and simvastatin (letter). Ann Intern Med 1991; 114: 342.
77. Bertrand F, et al. [Acute rhabdomyolysis during treatment with simva-statin (Zocor)] (letter). Therapie 1992; 47: 442.
78. Chariot P, et al. Simvastatin-induced rhabdomyolysis followed by a MELAS syndrome. Am J Med 1993; 94: 109-110.
79. Alvarez JM, et al. Rhabdomyolysis after coronary artery bypass grafting in a patient receiving simvastatin. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 654-655.
80. Tal A, et al. Rhabdomyolysis associated with simvastatin-gemfibrozil therapy. South Med J 1997; 90: 546-547.
81. Van Puijenbroek EP, et al. Possible increased risk of rhabdomyolysis during concomitant use of simvastatin and gemfibrozil. J Intern Med 1996; 240: 403-404.
82. Blaison G, et al. [Rhabdomyolysis caused by simvastatin in a patient following heart transplantation and cyclosporine therapy.]. Rev Med Intern 1992; 13: 61-63.
83. Mogyorosi A, et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure due to combination therapy with simvastatin and warfarin. J Intern Med 1999; 246: 599-602.
84. Bizarro N, et al. Massive rhabdomyolysis and simvastatin (letter). Clin Chem 1992; 38: 1504.
85. Dromer C, et al. Rhabdomyolysis due to simvastatin. [Apropos of a case with review of the literature]. Rev Rheum Mal Osteoartic 1992; 59: 281-283.
86. Jacobson RH, et al. Myositis and rhabdomyolysis associated with concurrent use of simvastatin and nefazodone (letter). JAMA 1997; 277: 296-297.
87. Bielecki JW, et al. [Rhabdomyolysis and cholestatic hepatitis treated with simvastatin and chlorzoxazone]. Schweiz Med Wochenschr 1999; 129: 512-518.
88. Segaert MF, et al. Drug-interaction-induced rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1846-1847.
89. Schmassmann-Suhijar D, et al. Rhabdomyolysis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet 1998; 351: 1929-1930.
90. Gilad R, Lampl Y. Rhabdomyolysis induced by simvastatin and ketoconazole treatment. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 295-297.
91. Meier C, et al. [Rhabdomyolysis in patients treated with simvastatin and cyclosporine: role of hepatic cytochrome P450 enzyme system activity.]. Schweiz Med Wochenschr 1995; 125: 1342-1346.
92. Wombolt DG, et al. Case report: rhabdomyolysis induced by mibefradil in a patient treated with cyclosporine and simvastatin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 310-312.
93. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidemia: an appraisal of their efficacy and safety. Eur Heart J 1995; 16: 5-13.
94. Chucrallah A, et al. Lovastatin/gemfibrozil myopathy: a clinical, histochemical, and ultrastructural study. Eur Neurol 1992; 32: 293-296
95. London SF, et al. Cholesterol-lowering agent myopathy (CLAM). Neurology 1991; 41: 1159-1160.
96. Ellen RLB, McPherson R. Long-term efficacy and safety of fenofibrate and a statin in the treatment of combined hyperlipidemia. Am J Cardiol 1998; 81 (4A).: 60-64. B.
97. Miller DB, Spence JD. Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates). Clin Pharmacokinet 1998; 34: 155-162.
98. Alejandro DS, Petersen J. Myoglobinuric acute renal failure in a cardiac transplant patient taking lovastatin and cyclosporine. J Am Soc Nephrol 1994; 5: 153-160.

Torna all'elenco dei corsi disponibili

Indice