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Fenomeno “channelling” e sue implicazioni in farmacovigilanza
Marco Tuccori, Corrado Blandizzi, Mario Del Tacca - Laboratorio di Farmacovigilanza, Centro Interdipartimentale di Ricerche di Farmacologia Clinica e Terapia Sperimentale, Università di Pisa

Il “channelling” è un fenomeno farmacoepidemiologico causato da prescrizione selettiva di farmaci con indicazioni terapeutiche simili a gruppi di pazienti con differenze clinico-prognostiche.^[1]
Le pressioni di mercato tendono ad esaltare le caratteristiche dei nuovi farmaci rispetto a quelli già in commercio con le stesse indicazioni terapeutiche. Il nuovo farmaco viene presentato dall’industria farmaceutica come migliore sotto il profilo dell’efficacia e della tollerabilità rispetto a quelli appartenenti alla stessa categoria terapeutica già presenti sul mercato. Questo porta il medico a prescriverlo preferenzialmente in gruppi di pazienti con fattori di rischio specifici. Questo fenomeno è spesso sostenuto dallo sviluppo di linee guida, provenienti da fonti più o meno autorevoli, che indirizzano la prescrizione selettiva del nuovo farmaco verso pazienti che non sviluppano una risposta terapeutica soddisfacente ai vecchi farmaci o che manifestano un rischio elevato di reazioni avverse in seguito a trattamento con i vecchi farmaci. La conseguenza clinica di questo comportamento prescrittivo è lo sviluppo preferenziale di complicanze, quali fallimenti terapeutici e reazioni avverse, nei pazienti esposti al nuovo farmaco. Un’analisi farmaco-epidemiologica evidenzierà una attribuzione di eventi avversi scorretta per il nuovo farmaco: dal confronto tra i vecchi farmaci e i nuovi emergerà infatti un profilo di efficacia e/o sicurezza inevitabilmente alterato, derivante dalla prescrizione selettiva del nuovo farmaco (Figure 1 e 2).^[1]
Il fenomeno “channelling” è stato evidenziato in passato soprattutto per i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). In questo settore la ricerca farmacologica si prodiga da anni nel tentativo di sviluppare nuovi farmaci che mantengano l’ottimo profilo di efficacia clinica dei FANS ma risultino più favorevoli dal punto di vista della tollerabilità, soprattutto quella gastro-intestinale.
Nel 1983 fu introdotta sul mercato la specialità medicinale “Osmosin”, una preparazione contenente indometacina a cessione controllata. La campagna promozionale condotta su questa nuova formulazione puntava sulla “assenza di attività gastro-tossica”. Tuttavia, uno studio di Prescription Event Monitoring, svolto nei primi sei mesi di commercializzazione in Gran Bretagna, rivelò un’incidenza elevata di complicanze digestive gravi associate all’uso del preparato, che venne prontamente ritirato dal mercato.
Nel 1989 la specialità medicinale “Oscorel” (ketoprofene a cessione controllata) fu introdotta nel mercato e, anche in questo caso, la campagna pubblicitaria per il lancio del prodotto era incentrata sull’assenza di tossicità digestiva. Nei mesi successivi fu osservato un incremento nella frequenza di sanguinamenti e perforazioni della mucosa gastro-intestinale tra gli utilizzatori della nuova preparazione a base di ketoprofene. Uno studio farmaco-epidemiologico, condotto in Olanda, evidenziò un “channelling” della prescrizione di Oscorel in pazienti con rischio elevato di sviluppare eventi avversi gastrointestinali. In questo caso il prodotto è rimasto in commercio in seguito a modifiche del foglietto illustrativo, introdotte allo scopo di fornire informazioni corrette sul rischio di lesioni digestive associate all’uso di questa preparazione^[2]. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di lesioni digestive durante il trattamento con FANS sono riportate in Tabella 1.^[3]
Agli inizi degli anni ’90 sono state identificate due isoforme molecolari dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX).^[4,5] I primi studi hanno evidenziato caratteristiche peculiari delle due isoforme che hanno incoraggiato l’industria farmaceutica a sviluppare inibitori selettivi di COX-2: infatti COX-1 sembrava espressa costitutivamente nei tessuti, con funzione protettiva della mucosa gastrica e di mantenimento dell’omeostasi renale; COX-2 sembrava invece espressa in modo inducibile con funzioni pro-infiammatorie e senza particolari coinvolgimenti nel controllo della gastroprotezione o delle funzioni renali. I primi farmaci inibitori selettivi di COX-2 (coxib), sviluppati sulla base di queste premesse, sono stati celecoxib e rofecoxib. Contemporaneamente al loro ingresso sul mercato alcune istituzioni internazionali hanno emanato linee guida per l’impiego terapeutico razionale di questi nuovi farmaci. Per esempio l’International COX-2 Study Group suggerisce la prescrizione dei COX-2 inibitori selettivi soprattutto in pazienti nei quali i FANS tradizionali si sono dimostrati inefficaci o con tossicità inaccettabile, oppure nei soggetti con fattori di rischio per lo sviluppo di eventi avversi gastrointestinali (Figura 3).^[6] Analogamente l’American College of Rheumatology sostiene che “[…] i coxib sono i farmaci di scelta in pazienti ad alto rischio di sviluppo di tossicità digestiva o sanguinamento […] pertanto, la riduzione degli effetti avversi gastro-intestinali favorisce una migliore compliance da parte del paziente e riduce la necessità di terapie concomitanti con farmaci gastroprotettori […] tuttavia, ulteriori studi sono necessari per valutare l’impiego dei coxib in queste condizioni cliniche”.^[7] Infine il National Institute for Clinical Excellence inglese afferma che gli inibitori selettivi di COX-2 dovrebbero essere utilizzati preferenzialmente rispetto ai FANS tradizionali nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrosi in pazienti ad alto rischio di sviluppare effetti avversi gastrointestinali. Inoltre l’uso di COX-2 inibitori dovrebbe essere considerato soprattutto nei casi con rischio di complicazioni correlate all’uso di FANS classici.^[8]
MacDonald e collaboratori^[9] hanno valutato la prescrizione selettiva (channelling) di meloxicam (inibitore preferenziale di COX-2) e coxib (inibitori selettivi di COX-2) a pazienti con rischio elevato di eventi avversi digestivi in Gran Bretagna, attraverso il monitoraggio di 369 ambulatori di medicina generale afferenti al General Practice Research Database, che ha permesso di analizzare i dati relativi a un totale di 1,38 milioni di pazienti (7100 pazienti/anno per meloxicam; 1600 pazienti/anno per i coxib; 628000 pazienti/anno per gli altri FANS). La Tabella 2 mostra l’incidenza di complicanze emorragiche digestive per migliaia di pazienti/anno. La Tabella 3 sottolinea invece come, rispetto ai FANS tradizionali, sia meloxicam che coxib siano stati prescritti preferenzialmente a pazienti con fattori di rischio per complicanze digestive. Dopo correzione dell’errore statistico dovuto al channelling, l’analisi condotta da MacDonald et al.^[8] ha evidenziato che il trattamento con coxib, ma non con meloxicam, comporta un rischio di eventi avversi digestivi significativamente più basso rispetto ai FANS convenzionali.
Uno studio di Prescription Event Monitoring, condotto da Layton e collaboratori^[10,11] in Gran Bretagna, ha valutato l’incidenza di reazioni avverse digestive in pazienti trattati con meloxicam (n=19110), rofecoxib (n=15230) e celecoxib (n=17600) da medici di medicina generale. Anche questo studio evidenzia un fenomeno channelling delle prescrizioni verso pazienti con fattori di rischio e conclude che c’è una riduzione del rischio di reazioni gastrointestinali non gravi nei pazienti trattati con rofecoxib e celecoxib rispetto a meloxicam, mentre per le reazioni digestive gravi la riduzione del rischio si evidenzia solo per celecoxib.
Harley e Wagner^[11] hanno condotto una ricerca per stabilire l’associazione tra fattori di rischio per complicanze cardio-renali e prescrizione selettiva di inibitori selettivi di COX-2, su un campione di pazienti esposti a celecoxib (n=6779), rofecoxib (n=7189) e FANS tradizionali (n=63584). La tabella 4 evidenzia anche in questo caso un channelling dei coxib verso pazienti con fattori di rischio.
Studi recenti hanno parzialmente modificato i presupposti scientifici alla base dello sviluppo degli inibitori selettivi di COX-2. La COX-2 è infatti espressa nei tessuti digestivi in condizioni basali e può essere ulteriormente indotta in presenza di lesioni ulcerative dove partecipa ai processi di riparazione tissutale. In queste circostanze il suo blocco farmacologico può rallentare i processi di riparazione e guarigione delle lesioni ulcerative.^[3] A livello renale la COX-2 è espressa nella macula densa dell’apparato iuxtaglomerulare, nei vasi delle zone corticale e midollare, e nella branca spessa ascendente dell’ansa di Henle.^[12] Queste osservazioni dovrebbero portare a una revisione delle linee guida pubblicate precedentemente: in pazienti senza fattori di rischio per lesioni digestive si dovrebbero utilizzare inibitori selettivi di COX-2 in assenza di una terapia concomitante gastroprotettiva, mentre in pazienti con fattori di rischio preesistenti i FANS selettivi o non selettivi dovrebbero essere sempre associati ad una terapia gastroprotettiva (ad esempio con inibitori di pompa protonica o misoprostolo).^[3] Celecoxib e rofecoxib non sembrano offrire vantaggi rispetto ai FANS convenzionali per quanto concerne la regolazione dell’escrezione renale di sodio, della pressione arteriosa e della velocità di filtrazione renale, e dovrebbero quindi essere usati con cautela in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse cardio-renali^[13].
In conclusione la disponibilità di un nuovo farmaco può favorire la sua prescrizione selettiva (channelling) a pazienti con fattori di rischio specifici. L’effetto channelling dipende da un condizionamento dell’atteggiamento prescrittivo del medico a causa di un razionale scientifico insufficiente o scorretto, sostenuto da strategie di mercato e da linee guida terapeutiche inaffidabili. Questo può favorire l’insorgenza di reazioni avverse e fallimenti terapeutici in categorie di pazienti “selezionate”. In Farmacovigilanza il fenomeno channelling aumenta la frequenza dei segnali e altera l’interpretazione degli studi farmacoepidemiologici di confronto tra vecchi e nuovi farmaci.

Figura 1: Channelling. Meccanismi e conseguenze

Figura 2: Channelling. Meccanismi e conseguenze

Figura 3: Linee Guida per la prescrizione dei FANS secondo L’International COX-2 Study Group

Bibliografia

1. Petri H, Urquhart J. Channelling bias in the interpretation of drug effects. Stat Med 10, 577-81, 1991
2. Leufkens HG. Pharmacoepidemiology and gastroenterology: a close couple. Scand J Gastroenterol 35 (suppl. 232), 105, 2000
3. Halter F, Tarnawski AS, Schmassmann A, Peskar BM. Cyclooxygenase-2 implications on manteinance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. Gut 49, 443, 2001
4. Fu JY, Masferrer JL, Selibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 265, 16737, 1990
5. Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, Lim RW, Herschman HR. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from swiss T3 cells, encodes novel prostaglandin synthase/cyclo-oxygenase homologue. J Biol Chem 266, 12866, 1991
6. Lipsky PE. Recommendation for the clinical use of cyclooxygenase 2-specific inhibitors. Am J Med 110 (Suppl 3A), 3S, 2001
7. Schnitzer TJ. Update of ACR guidelines for osteoarthritis: role of coxibs. J Pain Symptom Manag 23 (Suppl 4S), S24, 2002
8. Bardell E, Gordon MM, Porter D. COX-2 inhibitors-implementation of the NICE guidelines. Rheumatology 41, 590, 2002
9. MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL, Burke TA, Pettitt D. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrage in users of meloxicam, coxibs and older, non-specific mom-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 52, 1265-1270, 2003
10. Layton D, Riley J, Wilton LV, Shakir SA. Safety profile of rofecoxib as used in general practice in England: results of a prescription event monitoring study. Br J Clin Pharmacol 55, 166-174, 2003
11. Harley C, Wagner S. The prevalence of cardiorenal risk factors in patients prescribed nonsteroidal anti-inflammatory drugs: data from Managed Care. Clin Ther 25, 139-49, 2003
12. Brater DC, Harris C, Redfern JS, Gertz BJ. Renal effects of COX-2-selective inhibitors. Am J Nephrol 21, 1, 2001
13. Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, Chen M, Beitz J. Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib. Drug Safety 25, 537, 2002

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