Sildenafil (Viagra) e reazioni avverse cardiovascolari
Achille P. Caputi e Vincenzo Arcoraci
Istituto di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Messina

Indice

1. Introduzione
2. I dati messi a disposizione dalla FDA
3. I dati messi a disposizione dal CADRMP
4. I dati riportati dall'American College of Cardiologist
5. I dati riportati in un editoriale di JAMA
6. Il sildenafil causa o contribuisce alle morti segnalate?
7. Attività sessuale ed eventi avversi cardiovascolari
8. Nitroderivati e sildenafil
9. Sildenafil: altre potenziali interazioni
10. Dose test
11. Reazioni avverse da prima dose?
12. Raccomandazioni
13. Bibliografia
14. Tabelle

1. Introduzione

Il sildenafil (Viagra, Pfizer) ha attratto in maniera esagerata l'attenzione dei media al suo debutto ed è stato il farmaco più pubblicizzato tra quelli messi in commercio nell'ultimo decennio ^(1,2). Nel solo 1999 ha fatturato 1.033 milioni di dollari ⁽³⁾.
Tuttavia, l'interesse del consumatore è stato frenato, ed in parte offuscato, dalle preoccupazioni per le possibili reazioni avverse del sildenafil, principalmente a carico dell'apparato cardiovascolare ⁽⁴⁾.
Recentemente sono apparsi numerosi lavori sull'argomento, nonché alcuni allarmanti editoriali e comunicazioni a congressi. Ciò ha aperto un grosso dibattito. Ed in un paese (Israele) è stata bandita l'importazione del farmaco ⁽⁵⁾.

2. I dati messi a disposizione dalla FDA

In un lavoro di Chew e coll. ⁽⁶⁾ viene riportato il sommario (Tabella I) fornito dalla FDA delle 130 segnalazioni di morte, inviate tra fine marzo e metà novembre 1998 ⁽⁴⁾ (i primi 8 mesi di commercializzazione del farmaco negli Stati Uniti). In questo sommario sono riportati anche i casi di morte in Olanda ⁽⁷⁾ e in Australia ⁽⁸⁾ in cui è stato sospettato il sildenafil.
Nell'interpretazione di questi dati l'FDA ritiene che debba essere posta particolare attenzione alle limitazioni della segnalazione spontanea, come la sotto-segnalazione, la duplicazione, i fattori commerciali e medico legali, le informazioni cliniche incomplete o inaccurate e la presunzione della relazione causa-effetto ⁽⁴⁾.
Dei 130 pazienti americani, 2 sono deceduti per omicidio o annegamento, 3 ebbero uno stroke e 77 hanno avuto eventi cardiovascolari (41 con infarto miocardico certo o sospettato, 27 con arresto cardiaco, 6 con sintomi cardiaci e 3 con coronaropatia). La causa degli altri 48 decessi non è menzionata o è ignota. Tutti i morti erano di sesso maschile. L'età media, fornita solo per 104 individui, era di 64 anni (mediana) con un range da 29 a 87. Di 62 casi di morte si conosce la dose: 3 avevano assunto 25 mg; 46, 50 mg; 9, 100 mg, 2, 50-100mg, 1, > 100 mg e per 1 un'overdose. Nitroglicerina o altri nitroderivati erano stati assunti da 17 dei pazienti deceduti. Inoltre altri 3 pazienti deceduti furono trovati in possesso di nitroglicerina, ma non è noto se l'avessero assunta. Il tempo intercorso fra l'assunzione del sildenafil e il decesso o l'inizio dei sintomi che hanno portato al decesso è stato esaminato, poiché il farmaco viene assunto periodicamente e pertanto l'effetto diretto del farmaco potrebbe avere un periodo di tempo definito dopo la sua assunzione. Escludendo i due decessi per omicidio e annegamento, 44 (34%) su 128 pazienti sono morti o hanno presentato sintomi che li hanno portati a morte entro 4-5 ore dall'assunzione del sildenafil (includendo i 27 deceduti durate o immediatamente dopo il rapporto sessuale). Degli altri pazienti, 6 sono morti o hanno sviluppato sintomi che li hanno portati a morte nello stesso giorno dell'assunzione, ma dopo la sesta ora; 8 il giorno successivo, 5 due giorni dopo e 4 da tre a sette giorni dopo. Per 61 persone (48%), non sia nulla sul tempo intercorso fra l'assunzione del farmaco ed il decesso o l'inizio dei sintomi che hanno preceduto il decesso. Sui 128 deceduti, ben 90 (70%) avevano uno o più fattori di rischio (ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, diabete mellito, obesità, problemi cardiaci). Inoltre 3 persone decedute avevano una coronaropatia che fu identificata all'esame autoptico, 12 non avevano una precedente storia di malattia cardiaca o altri fattori di rischio, ma per 10 di questi l'intervallo fra la morte o l'inizio dei sintomi e l'assunzione di sildenafil è ignota o avvenuta almeno due giorni dopo l'assunzione. Infine due persone (1 di 60 e 1 di 70 anni) sono morte dopo l'ingestione di sildenafil senza avere fattori di rischio né aver sostenuto un'attività sessuale ⁽⁴⁾.
Il rapporto dell'FDA afferma anche che in 61 pazienti non viene riportata la relazione temporale fra assunzione del farmaco e morte, per cui soltanto nel 65.7% (44 uomini) dei rimanenti 67 casi (escludendo i 2 casi per omicidio o annegamento) è documentata la relazione temporale e solo per 27 di questi ultimi l'evento (decesso o inizio dei sintomi che hanno portato al decesso) è insorto durante o immediatamente dopo il rapporto sessuale. Pertanto rimangono 17 persone (25.1%) non coinvolte in attività sessuale. Questo spiega quanto sia difficile valutare la causalità degli eventi avversi cardiovascolari avvenuti imputati al sildenafil. In altre parole, è difficile valutare se l'evento è attribuibile al sildenafil, all'attività sessuale o ad una mera coincidenza.
Il rapporto indica che 46 pazienti sono morti dopo avere assunto 50 mg, e solo 9 dopo avere assunto 100 mg. Questa discrepanza può forse essere spiegata dal maggiore uso della dose di 50 mg.
Inoltre dei 130 riportati dall'FDA, 90 pazienti (68%) avevano uno o più fattori di rischio cardiovascolare, ma 12 non avevano fattori di rischio e mancano le informazioni per altri 28 pazienti. Tutto questo rende difficile valutare dai dati dell'FDA il reale rischio del sildenafil.

3. I dati messi a disposizione dal CADRMP

Sulla Canadian ADR Newsletter ⁽⁹⁾, Heather Morrison contribuisce con altre informazioni alla valutazione del rischio cardiovascolare. Avendo rivisto tutti i dati pervenuti al CADRMP (Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme) fra l'8 marzo 1999 ed il 31 marzo 2000, ha rilevato in totale 48 segnalazioni spontanee canadesi che descrivevano 88 sospette ADR da sildenafil. Le ADR più frequentemente riportate sono l'infarto miocardico (8 segnalazioni), il dolore toracico ⁽⁸⁾ ed il priapismo (7). Sono riportate anche le 28 reazioni gravi (Tabella II).

I 4 casi di morte sospettati e riferiti come dovuti al sildefanil, sono stati così descritti:

1. Uomo di 59 anni che aveva già assunto in precedenza il farmaco senza nessuna reazione avversa, ebbe un attacco cardiaco durante l'atto sessuale. Sebbene asintomatico la sua anamnesi rivelava una storia di ipertensione e di coronaropatia avanzata.
2. Uomo di 70 anni ebbe un arresto cardiaco mentre faceva un po' di esercizio fisico in una calda giornata estiva. Stava assumendo 25 mg di sildenafil, al bisogno, per la sua disfunzione erettile, unitamente a 60 mg giornalieri di nifedipina per la sua ipertensione. Non è documentato se avesse usato il sildenafil subito prima del decesso.
3. Uomo di 51 anni, che aveva precedentemente sofferto di un attacco cardiaco, morì improvvisamente. Si sospetta che avesse fatto uso di sildenafil.
4. Un paziente morì subito dopo l'ingestione di sildenafil. Il segnalatore riportò che il farmaco poteva essere legato al decesso.

Gli 8 casi di infarto miocardico riportati comprendono in primo luogo quello sopra riportato al punto 1, esitato in morte, nonché altri 7 casi così documentati:

1. Uomo di 57 anni con coronaropatia dopo aver assunto il sildenafil ebbe un rapporto sessuale dopo due ore e andò incontro a dolore toracico 3 ore dopo il rapporto. La moglie, ignara che il marito avesse assunto il sildenafil, provvide a somministrargli della nitroglicerina. Fu portato in ospedale con un infarto anteriore e recuperò pur permanendo delle sequele.
2. Uomo di 64 anni che, avendo subito un'angioplastica 9 anni prima, assumeva quotidianamente 325 mg di aspirina, presentò dolore toracico 2 ore dopo aver assunto il sildenafil, senza aver avuto nessun rapporto sessuale. Fu ricoverato per infarto.
3. Uomo di 58 anni che non assumeva altri farmaci e che veniva definito come persona in ottima salute, ebbe un infarto miocardico e fu ricoverato in ospedale 2 giorni dopo aver assunto il sildenafil. Fu dimesso con sequele non specificate.
4. Uomo di 64 anni andò incontro ad infarto miocardico mentre veniva provato l'effetto del sildenafil, modificando le dosi da 50 a 100 mg. L'outcome del paziente non è riportato.
5. Un uomo di 64 anni ebbe un forte dolore epigastrico 1 ora dopo aver assunto il sildenafil. Gli fu diagnosticato un infarto parietale miocardico acuto che richiese terapia trombolitica.
6. Un uomo di età ignota assunse sildenafil ed ebbe un infarto miocardico nel corso di un rapporto sessuale. Non stava assumendo nitroglicerina. L'esito è ignoto.
7. Un uomo di età ignota assunse il sildenafil ed ebbe un attacco cardiaco. La segnalazione non dice niente altro.

La newsletter riporta anche 4 reazioni avverse dovute ad interazione con altri farmaci:

1. Warfarina. E' stato segnalato un aumento dell'INR a seguito di assunzione di sildenafil.
2. Interferone beta-1b. Un uomo di 49 anni che assumeva interferone beta-1b per la sclerosi multipla, sviluppò un episodio spasmodico 2 ore dopo l'assunzione di 50 mg di sildenafil. Il paziente era sveglio, ma incapace di muoversi a causa della contrazione.
3. Celecoxib. E' stato segnalato un caso di ginecomastia a seguito della contemporanea assunzione con sildenafil.
4. Testosterone enantato. E' stato segnalato un caso di ginecomastia a seguito della contemporanea assunzione con sildenafil.

Alla fine di questa newsletter viene raccomandato quanto seguente:

"Qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile dovrebbe comprendere anche l'informazione, per i pazienti con patologie cardiovascolari, che esiste un potenziale rischio cardiaco nell'attività sessuale. Il sildenafil è controindicato nei pazienti in terapia con qualsiasi tipo di nitrati. Il farmaco andrebbe usato con cautela nei pazienti:

• che, negli ultimi 6 mesi, hanno avuto un infarto miocardico, uno stroke o un'aritmia che abbia messo in pericolo la loro vita;
• con ipotensione a riposo (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) o con ipertensione (pressione arteriosa > 170/110 mmHg);
• con insufficienza cardiaca o coronaropatia che provochi angina instabile"

4. I dati riportati dall'American College of Cardiologist

Ad un recente meeting di questa organizzazione, tenutosi ad Anaheim, Azarbal ⁽¹⁰⁾ e coll. hanno presentato le segnalazioni spontanee inviate all'FDA dall'aprile 1998 al giugno1999 (i primi 13.5 mesi di commercializzazione negli Stati Uniti) e, dopo aver eliminato le segnalazioni duplicate, hanno individuato 1437 eventi cardiovascolari maggiori insorti in pazienti trattati con sildenafil e riportati alla FDA come sospettati essere connessi all'uso del farmaco.
I pazienti deceduti sarebbero stati 522, di cui 517 per infarto miocardico, 199 per accidenti cerebrovascolari, 161 per aritmia e 271 per sincope/ipotensione. Di queste morti il 70% sarebbe risultata associata alla dose di 50 mg. La maggior parte delle morti, conseguente a problemi cardiovascolari, avrebbe riguardato pazienti di età inferiore a 65 anni senza documentati fattori cardiaci di rischio e, nei casi in cui era riportato il tempo intercorso tra l'assunzione di farmaco e la morte, sarebbe stato osservato che i 2/3 dei decessi sarebbero avvenuti entro 4-5 ore dalla assunzione.
Su 90 pazienti che avevano assunto il sildenafil concomitantemente ai nitrati, circa il 68% sarebbe deceduto e la morte per infarto miocardico si sarebbe verificata nell'88% dei casi. Tuttavia la maggior parte dei decessi (88%) sarebbe avvenuta in pazienti che non stavano assumendo nitrati.
Gli Autori, che hanno presentato i risultati ⁽¹⁰⁾, affermano che lo studio suggerisce che gli effetti pericolosi del sildenafil possono essere evidenziati in soggetti sensibili anche senza l'assunzione concomitante dei nitrati.

5. I dati riportati in un editoriale su JAMA

In un recente lavoro su JAMA ⁽¹¹⁾ è stata riportata la seguente tabella

Tale tabella viene attribuita al dott John Urquhart, professore di scienze biofarmacologiche all'Università della California a San Francisco e professore di farmacoepidemiologia all'Università di Maastrict in Olanda. Alla luce di questi dati egli ritiene che la percentuale di uomini deceduti che assumevano il Viagra, è molto superiore alla percentuale di quelli deceduti a seguito dell'utilizzo dell'alprostadil per via locale, come il Caverject ed il MUSE. Il dottor Urquhart ha affermato inoltre: "Quando la discrepanza nei numeri fra i farmaci agenti localmente per la disfunzione erettile ed il Viagra è così evidente e l'attenzione sugli eventi avversi è così ristretta, bisogna sospettare che esista qualcosa più della casualità specialmente quando così tante morti per effetti cardiovascolari acuti vengono riportate in una finestra temporale così ristretta dopo una dose di Viagra".
Nello stesso lavoro viene riferito che il dott. Jerry Avorn, responsabile della Divisione di farmacoepidemiologia e farmacoeconomia del Boston's Brigham and Women's Hospital, avrebbe affermato che: "Se un anziano in trattamento con Viagra muore per attacco cardiaco, è difficile stabilire se la mortalità è imputabile al Viagra o alla attività sessuale. Ciò, tuttavia, non significa che noi non dovremmo cercare di scoprirlo".

6. Il sildenafil causa o contribuisce alle morti segnalate?

A questo quesito ha cercato di rispondere un recente lavoro apparso sul NEJM ⁽¹²⁾, studiando gli effetti emodinamici sistemici, polmonari e coronarici dopo somministrazione orale di sildenafil (100 mg) in 14 uomini (età media 61 anni) con stenosi severa (> del 70% del diametro del vaso) di almeno una arteria coronarica, che erano stati selezionati per essere sottoposti a riperfusione coronarica. In questi pazienti, il sildenafil ha prodotto solo una piccola riduzione (< del 10%) delle pressioni arteriosa sistemica e polmonare, non ha modificato gli altri parametri studiati (pressione atriale destra, frequenza cardiaca, output cardiaco, diametro dell'arteria coronarica, flusso ematico coronarico, resistenza vascolare coronarica, ecc.) ed ha mostrato un lieve effetto positivo sulla riserva di flusso coronarico. Studi precedenti ⁽¹³⁾ sugli effetti emodinamici indotti dalla somministrazione orale o endovenosa del sildenafil in soggetti sani o in pazienti con ischemia cardiaca avevano dimostrato una lieve, ma significativa riduzione della pressione sistemica e polmonare.
Gli autori del lavoro apparso sul NEJM affermano che "i dati supportano l'affermazione dell'American College of Cardiology e dell'American Heart Association che il sildenafil è sicuro per i pazienti con coronaropatia stabile, che non assumano medicamenti contenenti nitrati ⁽¹⁴⁾".

7. Attività sessuale ed eventi avversi cardiovascolari

E' documentato che l'attività sessuale può scatenare un evento avverso cardiovascolare ^{(15, 16)}. E' stato infatti riportato che il coito è la causa dello 0,6% delle morti improvvise ⁽¹⁷⁾, sebbene sia raro in una relazione sessuale stabile ⁽¹⁸⁾. In particolare:

• Lecomte e coll. ⁽¹⁹⁾ hanno osservato che, su 43 casi di morte improvvisa solo in 3 casi essa si era verificata nel corso della attività sessuale, mentre nei rimanenti casi era da imputare alla presenza di coronaropatia.
• Muller e coll. ⁽²⁰⁾ hanno stimato in 2.5 il rischio relativo di infarto miocardico nelle prime due ore dopo l'attività sessuale. Tale rischio non aumenta nei pazienti con una storia di angina pectoris o infarto del miocardio. L'aumento del rischio assoluto nelle persone sane è di 1/1.000.000.
• Johnston e Fletcher ⁽²¹⁾ hanno osservato alterazioni elettrocardiografiche durante l'attività sessuale nel 50% dei pazienti con recente infarto del miocardio o intervento di rivascolarizzazione.
• DrorY e coll. ⁽²²⁾, monitorando con Holter i pazienti, hanno dimostrato che il 31% di uomini con cardiopatia ischemica ha avuto un episodio ischemico, pur essendo sintomatico solo nel 7% dei casi.
• Secondo Paolillo e coll. ⁽²³⁾, l'attività sessuale nella fase precoce extraospedaliera di un infarto del miocardio, non è uno stimolo maggiore di altre attività simili per instabilità elettrica cardiaca.
• Secondo Renshaw e Karstaedt ⁽¹⁸⁾, l'ansia, la frustrazione ed altre condizioni psicologiche connesse all'atto sessuale rappresentano fattori di rischio maggiori rispetto al rapporto sessuale.

In generale il rapporto sessuale dovrebbe essere sicuro se un paziente può mantenere un'attività uguale a 5-6 equivalenti metabolici (METS), come salire 20 scalini in 10-15 secondi senza affaticarsi ⁽²⁴⁾. I pazienti post-infartuati che raggiungono 5-6 METS durante un test di stress senza ischemia o aritmia possono riprendere la loro normale attività sessuale senza rischio ⁽²⁵⁾.

8. Nitroderivati e sildenafil.

A causa del suo meccanismo d'azione il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitroderivati. L'uso di nitrati a breve durata d'azione o una terapia con nitrati a lunga durata d'azione rappresenta, pertanto, una controindicazione assoluta all'uso del sildenafil.
L'unica possibilità per i pazienti in questa situazione è rinunciare all'uso del sildenafil.
Tuttavia, i pazienti che hanno necessità di nitrati a breve durata d'azione in maniera occasionale, non dovrebbero essere esclusi dall'uso del sildenafil.
In tutti i pazienti che fanno uso di nitrati, sia che abbiano o meno confessato al medico curante di avere problemi sessuali, andrebbe spiegato cosa è il sildenafil. In particolare va tenuto presente che il paziente potrebbe non voler confessare al medico curante che assume occasionalmente questo farmaco, sia per pudore, sia perché non lo ritiene realmente un farmaco.
Ai pazienti che assumono nitrati a breve durata d'azione, andrebbe anche spiegato che è necessario che trascorrano almeno 24 ore tra l'ultima assunzione di questi farmaci e l'assunzione di sildenafil. Inoltre, non essendo ancora noto con precisione quando i nitrati possano risultare sicuri dopo una dose di sildenafil, andrebbe loro consigliato almeno un intervallo di 24 ore.

9. Sildenafil: altre potenziali interazioni

Poiché il sildenafil è metabolizzato dagli isoenzimi 2C9 e 3A4 del citocromo P450, viene raccomandata una dose iniziale più bassa per i pazienti che assumono eritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, saquinavir. Tuttavia un inibizione competitiva potrebbe avvenire a seguito dell'associazione con molti altri farmaci metabolizzati da questi due isoenzimi. Esiste pertanto la possibilità di un'interazione con alprazolam, atorvastatina, claritromicina, fluconazolo, diltiazem, fluoxetina, nefazodone, nifedipina, omeprazolo, fenobarbital, sertralina, verapamil, succo di pompelmo e molti altri ⁽²⁶⁾.

10. Dose test

Poiché la lista delle interazioni potenziali è ampia e non è possibile studiare tutte le possibili interazioni, Cohen ⁽²⁷⁾ sostiene che sarebbe opportuno iniziare la terapia con una dose test, bassa, onde fornire un ulteriore margine di sicurezza nei pazienti che assumono questa medicazione. A sostegno di questo approccio utilizza i casi clinici segnalati da Cheitlin e coll. ⁽²⁶⁾ (effetto ipotensivo da associazione sildenafil con farmaci antipertensivi) e da Hayashi e coll. ⁽²⁸⁾ (uomo di 58 anni con sindrome intermittente di Wolf-Parkinson-White in terapia con doxazosina che sviluppò ipotensione severa, dolore toracico ed aritmia dopo aver assunto birra e 50 mg di sildenafil).

I principali vantaggi di questo approccio sarebbero i seguenti:

1. Evitare le reazioni di prima dose e aiutare ad identificare i pazienti che di solito sono sensibili agli effetti del sildenafil.
2. Ridurre l'insorgenza di eventi avversi minori che possono spaventare i pazienti o i loro partners e interrompere il trattamento.
3. La terapia a bassa dose può essere sufficiente per alcuni pazienti.
4. Fornire un approccio più sicuro nei pazienti a rischio.
5. Minimizzare il rischio di potenziali interazioni farmacologiche.
6. Offrire un approccio graduale.

Gli svantaggi sarebbero i seguenti:

1. La dose test non è mai stata provata in studi controllati.
2. La dose test potrebbe essere inefficace e quindi allontanare il paziente dall'uso del farmaco.
3. La dose test potrebbe portare ad uso inappropriato del farmaco.

11. Reazioni avverse da prima dose?

Alcuni dati sembrano dimostrare che il sildenafil provoca una reazione da prima dose.
Feenstra et al. ⁽⁷⁾ hanno riportato il caso di un uomo di 65 anni, senza storia di malattia cardiovascolare, che sviluppò un infarto miocardico acuto subito dopo aver assunto la sua prima dose di 50 mg di sildenafil, ma prima di avere avuto un rapporto sessuale. Donahue e Taylor ⁽²⁹⁾ hanno riportato il caso di un uomo di 56 anni, fumatore, con preesistente malattia microvascolare, che sviluppò una paralisi completa del III nervo dopo aver assunto per la seconda volta 50 mg di sildenafil. Arora e coll. ⁽³⁰⁾ hanno riportato il caso di un uomo di 70 anni con ipertensione lieve-moderata ed ipercolesterolemia che ebbe un infarto miocardico un'ora e mezza dopo aver assunto una dose di 25 mg di sildenafil; due settimane prima un test da sforzo era risultato normale anche se il paziente aveva manifestato dolore cardiaco.

12. Raccomandazioni

In accordo a quanto suggerito dal CADRMP ⁽⁹⁾, il sildenafil andrebbe usato con cautela nei pazienti che, negli ultimi 6 mesi, hanno avuto un infarto del miocardio, uno stroke o un'aritmia che ha messo in pericolo la loro vita, in quelli che presentano ipotensione a riposo (< 90/50 mmHg) o ipertensione (> 170/110 mmHg) ed in quelli con insufficienza cardiaca o coronaropatia che provochi angina instabile.
In accordo alle raccomandazioni dell'American College of Cardiology and the American Heart Association ^{(14, 26, 31)}, dovrebbe essere usata estrema prudenza nel prescrivere il sildenafil a pazienti in politerapia antipertensiva e, se effettuato in maniera appropriata, il monitoraggio della pressione arteriosa all'inizio della terapia potrebbe identificare i pazienti con risposta ipotensiva al sildenafil.
Se dovessero comparire complicazioni da uso concomitante inavvertito di un nitrato, si dovrebbero seguire le raccomandazioni dell'American College of Cardiology and the American Heart Association ⁽³¹⁾. Esse comprendono misure di rianimazione quali l'infusione di liquidi e un uso attento di farmaci vasocostrittori per via endovenosa per mantenere la pressione arteriosa, così come l'uso di appropriati farmaci anti-anginosi alternativi.

13. Bibliografia

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14. Tabelle

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