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Diarrea da farmaci
Achille P. Caputi e Cinzia Cupani, Dipartimento Sperimentale e Clinico di Medicina e Farmacologia, Università degli Studi di Messina

Indice

1. Definizione
2. Diarrea da:
   • antibatterici
   • FANS
   • farmaci dell'apparato cardiovascolare
   • farmaci per l'artrosi
   • ipoglicemizzanti orali
   • olsalazina
   • inibitori della lipasi
   • farmaci antineoplastici
   • octreotide
   • acido chenodesossicolico
   • ipolipemizzanti
   • farmaci utilizzati nell'ulcera gastrica
   • cisapride
   • farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale
   • ciclosporina
3. Tabelle
4. Bibliografia

1. Definizione

La diarrea è definita come: aumento della frequenza del movimento intestinale (> 3 nelle 24 ore) e/o diminuzione della consistenza delle feci e/o incremento del peso delle feci (> 200 g ogni 24 ore) ⁽¹⁾.
La diarrea iatrogena è molto frequente e rappresenta circa il 7% di tutte le reazioni avverse ^(2-4). Spesso non viene riconosciuta come tale o viene diagnosticata con ritardo, sia perché il paziente sospende il farmaco di propria iniziativa appena insorge, sia perché non viene fatta una associazione fra l'evento ed il farmaco assunto.
Nella pratica clinica si riscontrano due tipi principali di diarrea: quella acuta, che compare di norma durante i primissimi giorni di trattamento, e quella cronica, che dura più di 3 o 4 settimane e che insorge dopo un certo tempo dall'inizio dell'assunzione del farmaco. Nella maggior parte dei casi la diarrea iatrogena non è accompagnata lesioni organiche, tranne che per la colite pseudomembranosa secondaria ad antibiotici, per rare forme di enteropatie del piccolo intestino ⁽⁵⁾ e per le coliti collagenosa e linfocitica ⁽⁴⁾.

Circa 700 farmaci possono causare, come effetto indesiderato, diarrea ^{(2, 6)}, la maggior parte dei quali è riportata nella Tabella I.

2. Diarrea da:

Diarrea da antibatterici
Gli antibiotici (Tabella II) sono responsabili di circa il 25% delle diarree iatrogene ⁽⁷⁾, che sono causate da penicilline ⁽⁸⁾, cefalosporine ⁽⁹⁾, clindamicina ⁽¹⁰⁾, alcuni chinolonici ⁽¹¹⁾ e macrolidi ⁽¹²⁾.
La diarrea di solito si manifesta nei primi giorni di terapia, indipendentemente dalla classe di antibiotici, ha carattere di benignità e si risolve spontaneamente con la sospensione del trattamento.
La diarrea è causata dalla distruzione della normale microflora intestinale, che genera proliferazione di microorganismi patogeni e alterazioni della funzione metabolica della microflora ^{(13, 14)}. Nella maggior parte dei casi la normale flora intestinale si ristabilisce dopo la fine della terapia.
Tuttavia, in alcuni pazienti la modificazione della flora e la perdita della normale resistenza alla colonizzazione possono indurre la proliferazione di germi opportunistici come il Clostridium difficile, il quale è il responsabile di più del 20% delle diarree da antibiotici e di quasi tutti i casi di colite pseudomembranosa ^{(7, 14)}.
Le aminopenicilline sono responsabili del 35% dei casi di colite pseudomembranosa ^{(8, 15-17)}, le cefalosporine del 30% ^(18-20) e la clindamicina del 15% ^{(21, 22)}. Possono però determinarla anche gli aminoglicosidi, le tetracicline, i macrolidi, i sulfamidici, il cloramfenicolo ed i chinolonici ^{(11, 12, 24)}. Poiché un numero progressivamente crescente di pazienti viene oggi trattato con antibiotici a causa dell'Elicobacter pylori, è possibile che l'incidenza di colite pseudomembranosa aumenti ⁽²⁵⁾.
I sintomi della colite pseudomembranosa compaiono dopo 5-10 giorni dall'inizio della terapia, ma è possibile che insorgano in un periodo più breve o dopo un mese. La colite può essere grave, con diarrea profusa, dolori addominali, rigonfiamento dell'addome, febbre ed uno stato di malessere generale.
E' stato riportato che la mortalità in pazienti ospedalizzati con colite da C. difficile è di circa il 3% ⁽²⁶⁾. Essa è dovuta a complicazioni locali (es. megacolon tossico, emorragia e perforazione) o generali (es. disidratazione, shock, sepsi).
Un'ulteriore, ma rara, conseguenza del trattamento con aminopenicilline ^(27-29) o altri antibiotici ^(30-32) è la colite emorragica, che si manifesta con dolori addominali ed una profusa diarrea emorragica. Si sospetta che questa forma di colite sia dovuta alla colonizzazione da parte di batteri quali: C. difficile, Klebsiella oxytoca ^(33-35), Staphyloccus aureus, Candida albicans ⁽³⁶⁾, Proteus spp, Pseudomonas spp e Clostridium perfrigens.
A seguito dell'uso prolungato di antibiotici orali, quali aminoglicosidi, polimixina e bacitracina, può insorgere una diarrea da malassorbimento ^(37-38), che sarebbe determinata da due meccanismi. L'antibiotico danneggia la mucosa dell'intestino con conseguente atrofia dei villi dell'epitelio intestinale e riduzione dell'attività enzimatica degli enterociti. L'antibiotico inoltre nel lume intestinale si lega agli acidi biliari e riduce l'assorbimento dei grassi ⁽³⁷⁾.
La clindamicina nel 15-30% dei pazienti causa una diarrea acquosa (o secretoria) senza colite o presenza di C. difficile ^{(10, 39)}.
La somministrazione orale e parenterale di alcuni macrolidi, specialmente l'eritromicina ⁽⁴⁰⁾, ma anche di penicilline, cefalosporine, tetracicline, sulfonamidi e chinoloni ⁽⁴¹⁾ provoca diarrea da disturbi della motilità intestinale, con una relazione dose-effetto sia per i macrolidi che per le beta-lattamine. I sintomi possono insorgere dopo la prima somministrazione dell'antibiotico e possono essere controllati assumendo l'antibiotico con il cibo.

Diarrea da antinfiammatori non steroidei (FANS)
La diarrea insorge nel 3-9% dei pazienti, trattati con flurbiprofene, ac. mefenamico, naprossene, ac. niflumico, diclofenc, sulindac e nabumetone ^(42-44).
La diarrea può presentarsi sotto diverse forme, come riportato in Tabella III:
Nelle gravi forme acute la diarrea si presenta con più di 10 scariche al giorno con muco, sangue e perdita di peso corporeo ⁽⁴⁶⁾. L'esame endoscopico può mostrare la mucosa del colon eritematosa, ulcerata ed emorragica ^{(47, 50, 51)}. Sebbene la diarrea si arresti rapidamente dopo la sospensione del FANS, possono però insorgere complicazioni quali perforazioni ed emorragie del tenue ⁽⁵²⁾.
La colite collagenosa può insorgere dopo un trattamento di lunga durata (> 6 mesi) con FANS ^(60-62).
La maggior parte di tali diarree è stata osservata in pazienti anziani trattati per alcuni mesi. E' stato anche segnalato un rechallange positivo in 13 pazienti ^{(47, 60)}.
Nei pazienti con patologie croniche del colon (es. colite ulcerosa) i FANS, come l'indometacina, il naprossene, il piroxicam e l'ac.acetilsalicilico, possono riattivare o complicare la malattia ^(51-59).

Diarrea da farmaci dell'apparato cardiovascolare
Antiipertensivi.
I beta-bloccanti (es. propranololo) sono capaci di causare diarrea, talvolta così grave da richiedere la sospensione del trattamento ^{(63, 64)}.
I calcio-antagonisti possono anch'essi, sebbene più raramente, determinare diarrea ^{(65, 66)}.
La metildopa ha causato diarrea in un numero molto ridotto di pazienti ^{(67, 68)} ed in alcuni casi il rechallange è risultato positivo ⁽⁶⁹⁾.
Digitale
E' noto che la diarrea, unitamente alla nausea, al vomito, ai dolori addominali, è un sintomo di tossicità da glicosidi digitalici ^(70-72)
Chinidina
Circa l'8-30% dei pazienti va incontro a disturbi gastroenterici, fra cui la diarrea. Il 10% di questi pazienti sospende il farmaco ^{(73, 74)}. La diarrea può essere controllata con idrossido di alluminio o colesterimina, senza interferire con gli effetti antiaritmici della chinidina ^{(75, 76)} o con il cibo ⁽⁷³⁾.
Ticlopidina
Nella maggior parte dei casi la diarrea si presenta come acuta e benigna e si risolve con la sospensione del trattamento ⁽⁷⁷⁾. La ticlopidina può determinare anche diarrea cronica e con marcata perdita di peso, che si risolve anch'essa rapidamente con la sospensione del trattamento ^(78-81). L'intervallo di tempo fra l'inizio della terapia e la comparsa della diarrea può essere molto lungo, fino a 2 anni ⁽⁸¹⁾. Recentemente, in 9 pazienti è stata descritta una colite microscopica ⁽⁸²⁾.
Vasoprotettori.
In Francia è stato osservata una diarrea cronica da flavonoidi, in particolare causata dal Cyclo 3 Fort. Tale diarrea, di norma severa e talvolta accompagnata da muco e sangue, insorge dopo alcune settimane o mesi di trattamento ^(83-84). Tale diarrea è stata diagnosticata con un ritardo di alcuni mesi e dopo lunghe e costose procedure diagnostiche ⁽⁸⁴⁾. Istologicamente, è stato dimostrato che si tratta di una colite linfocitica. La diarrea si risolve subito dopo la sospensione del trattamento, mentre la colite richiede alcuni mesi. In molti casi è stato dimostrato un rechallange positivo ⁽⁸⁵⁾. Sempre in Francia, sono stati individuati casi di diarrea associati ad altri vasoprotettori ^(85-87).

Diarrea da farmaci per l'artrosi
Sali d'oro.
Possono indurre sia diarrea che enterocolite. Nel 40-50% dei pazienti trattati con auranofin la diarrea compare nei primi giorni o durante il primo mese di terapia e tende a diminuire con il protrarsi della terapia stessa, o a scomparire riducendo la dose del farmaco ^{(88, 89)}. Tuttavia il 3-8% dei pazienti deve interrompere l'assunzione del sale d'oro, a causa della diarrea.
L'enterocolite è una complicazione piuttosto rara, ma ben nota, della terapia con sali d'oro per via parenterale. Compare entro 3 mesi dall'inizio della terapia, è caratterizzata da diarrea profusa, vomito, dolore addominale e febbre ed è stato riferito che conduce a morte nel 25% dei casi ⁽⁹⁰⁾. Non esistono specifiche terapie per tale colite, tranne l'interruzione della terapia e misure di supporto ⁽⁹¹⁾. La diagnosi di enterocolite da sali d'oro per via parenterale pone un problema di diagnosi differenziale con la perdita di feci, indotta dalla terapia orale con sali d'oro, e dalla colite indotta dai FANS, contemporaneamente associati ai sali d'oro ⁽⁹²⁾.
Bifosfonati.
Alendronato, clordronato e etidronato causano, a basse dosi, diarrea in circa il 3% dei pazienti. L'incidenza della diarrea aumenta con l'aumentare delle dosi. In alcuni pazienti essa ha causato l'interruzione della terapia ^{(93, 94)}.
Colchicina.
La diarrea, come effetto indesiderato da colchicina, è ben nota ed insorge in circa l'80% dei pazienti entro alcune ore dalla somministrazione orale ⁽⁹⁵⁾. La terapia protratta può determinare anche steatorrea ⁽⁹⁶⁾.
Diacereina.
Nguyen e coll. ⁽⁹⁷⁾ hanno riportato diarrea moderata come effetto collaterale nel 37% dei pazienti, mentre Blondon e coll. ⁽⁹⁸⁾ hanno riferito di una paziente anziana con grave diarrea, ipokalemia e disidratazione.
Fluoruro di sodio.
L'incidenza di diarrea a seguito di terapia con questo farmaco varia dal 10 al 40% dei pazienti ⁽⁹⁹⁾. Si associa spesso a nausea, vomito ed anoressia. La riduzione della dose spesso è sufficiente per far scomparire la diarrea. Tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario interrompere la somministrazione del farmaco ⁽¹⁰⁰⁾.
Calcitonina.
Diarrea secretoria è stata osservata dopo elevati dosaggi ⁽¹⁰¹⁾.

Diarrea da ipoglicemizzanti orali.
Biguanidi.
I principali effetti collaterali di questi farmaci sono a carico dell'apparato intestinale, sono rappresentati dalla diarrea, dalla nausea e dal vomito ed occorrono in circa il 20% dei pazienti. Il pericolo maggiore deriva dalla disidratazione, che può aumentare il rischio di una rara acidosi lattica, che colpisce maggiormente gli anziani con alterata funzione renale ⁽¹⁰²⁾.
Inibitori della glucosidasi.
L'acarbosio determina, nel 10-33% dei pazienti, in maniera dose-dipendente flatulenza, distensione addominale e diarrea, che possono essere tanto gravi da richiedere la sospensione del trattamento ⁽¹⁰³⁾. Un aumento graduale delle dosi associato ad una riduzione del saccarosio assunto con la dieta possono ridurre l'incidenza di effetti gastrointestinali ⁽¹⁰⁴⁾. Anche per un altro inibitore dalla glucosidasi, il miglitolo, è stata riportata diarrea, anch'essa dose dipendente ⁽¹⁰⁵⁾.

Diarrea da olsalazina
La diarrea è il principale effetto collaterale ed insorge nel 12-25% dei pazienti ^{(106, 107)} Tale diarrea spesso si risolve continuando la terapia, ma nei trials clinici viene riportato che il 12-16% dei pazienti ha avuto necessità di sospendere l'assunzione del farmaco ^{(108, 109)}.
Anche la sulfasalazina e la mesalazina possono indurre diarrea, ma la frequenza è di gran lunga inferiore a quella osservata per l'olsalazina ⁽¹¹⁰⁾.

Diarrea da inibitori della lipasi
Nei trials clinici problemi gastroenterici sono insorti nel 60-80% dei pazienti in terapia con orlistat, come conseguenza della steatorrea ^(111-113). Nella maggior parte dei casi la sintomatologia era lieve ed insorgeva nella prima settimana di trattamento. L'incidenza si andava riducendo con il protrarsi della terapia. L'intensità della sintomatologia è strettamente dipendente dalla assunzione di grassi. Infatti gli eventi avversi, nei trial clinici, si sono ridotti ad una percentuale simile a quella del placebo quando il contenuto di grassi con la dieta è stato ridotto da 130 a 45 g. Wan Gaal e coll ⁽¹¹¹⁾ hanno riferito che solo il 2% dei pazienti interrompe la terapia a causa degli effetti avversi.

Diarrea da antineoplastici
Questi farmaci distruggono la mucosa intestinale del tenue e del crasso e causano una abbondante diarrea, essudativa e secretoria, raramente ematica, in più del 10% dei pazienti. Il rischio di diarrea aumenta quando vengono associati più antineoplastici ⁽¹¹⁴⁾.
Gli antineoplastici possono anche causare colite pseudomembranosa simile a quella osservata durante il trattamento con antibiotici, ma con prognosi molto più severa a causa della patologia di tali pazienti ^(115-118).

Diarrea da octreotide
Insorge nel 5-13% dei pazienti e si associa a nausea e dolore addominale. In alcuni pazienti la diarrea è dose-dipendente ^(119-121). Per l'analogo lanreotide, l'incidenza di diarrea, dopo somministrazione sottocutanea sembra essere intorno al 10% ⁽¹²²⁾.

Diarrea da acido chenodesossicolico
Insorge nel 30-40% dei pazienti, compare nella prima settimana di trattamento, è dose dipendente e si risolve con la riduzione della posologia ⁽¹²³⁾. L'acido ursodesossicolico sembra causare diarrea con minore frequenza ⁽¹²⁴⁾.

Diarrea da ipolipemizzanti
Colestiramina.
Durante la terapia, particolarmente per dosi di 24-30 g/die, insorge una moderata steatorrea ⁽¹²⁵⁾.
Inibitori della HMG-CoA-reduttasi.
La diarrea ha una incidenza inferiore al 5%, ma è stato riportato un caso, con rechallange positivo, di colite con enteropatia con perdita di proteine in corso di terapia con simvastatina ⁽¹²⁶⁾.

Diarrea da farmaci utilizzati nell'ulcera gastrica
Antagonisti recettoriali del recettore H₂ dell'istamina.
La diarrea è quasi sempre benigna, reversibile alla sospensione della terapia ed insorge in meno del 2% dei pazienti ^(127-128). Recentemente è stata riferita una forma di diarrea cronica da colite linfocitica indotta dalla ranitidina, che insorge dopo settimane o mesi di trattamento e che si risolve entro 48 ore dalla sospensione. ^(129-131). Tale diarrea in un caso è ricomparsa dopo rechallenge ⁽¹³²⁾.
Inibitori della pompa protonica.
Omeprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo causano diarrea benigna in circa il 4% dei pazienti ⁽¹³³⁾.
Misoprostolo
Causa diarrea (alla dose di 800µg die) nel 14-40% dei pazienti ^(134-136) Tale diarrea è nella maggior parte dei casi benigna e abbastanza tollerata, ma in alcuni casi può richiedere che il dosaggio venga ridotto a 400µg die o che il farmaco venga sospeso. Quando combinato con il diclofenac (50mg), il misoprostolo 200µg (due o tre volte al giorno) ha prodotto diarrea nel 20% dei pazienti in confronto all'11% dei pazienti che aveva diarrea a seguito della somministrazione del diclofenac da solo ⁽¹³⁷⁾. La combinazione diclofenac-misoprostolo disponibile in commercio (Artrotec) determina diarrea con un'incidenza di gran lunga maggiore di quella indotta da ibuprofene, piroxicam e naprossene ^(138-139).

Diarrea da cisapride.
E' presente in circa il 10% dei pazienti, è dose dipendente e si associa a dolore addominale, costipazione e flatulenza ^(140-141).

Diarrea da farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale
L'antidepressivo imipramina e alcuni antipsicotici sono stati associati ad ileite emorragica ed ulcerativa o a colite quando utilizzati per lunghi periodi di tempo ^(142-144).
La carbamazepina è stata associata a colite eosinofila ⁽¹⁴⁵⁾.
Tacrina e donepezil sono stati associati a diarrea ^(146-147), così come la sertralina ⁽¹⁴⁸⁾ e il riluzolo ⁽¹⁵⁰⁾.

Diarrea da ciclosporina
Sono stati pubblicati due casi di colite ^(151-152) ed in un caso il rechallenge è stato positivo ⁽¹⁵²⁾.

3. Tabelle

4. Bibliografia

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