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ISOTRETINOINA: EFFETTI AVVERSI, RISCHIO DI PROBLEMI PSICHIATRICI E RACCOMANDAZIONI
(Achille P. Caputi ed Alessandra Russo, Dipartimento Sperimentale e Clinico di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Indice

• Effetti indesiderati
• Problemi psichiatrici
  • Acne e problemi psichiatrici
  • Isotretinoina e problemi psichiatrici
  • Lo studio collaborativo Boston University - Hoffmann La Roche
  • La posizione dell'industria farmaceutica e dell'FDA
  • La posizione dell'American Academy of Dermatology
• Bibliografia

L'isotretinoina è un retinoide, isomero 13-cis dell'acido trans-retinoico (tretinoina) ed un derivato della vitamina A. È il principio attivo del Roaccutane e dell'Isotrex ed è indicato per la terapia dell'acne nodulocistica severa che non ha risposto ad altri trattamenti.

Effetti indesiderati
L'isotretinoina può dare un numero rilevante di reazioni indesiderate (Tabella I).

Problemi psichiatrici

Acne e problemi psichiatrici
L'acne vulgaris colpisce circa l'80-90% degli adolescenti ma anche individui di età compresa tra 20-40 anni³. E' stato dimostrato che circa il 30-50% dei pazienti con acne d'età compresa tra 12-20 anni, sviluppa reazioni psicologiche alla malattia, quali ansia moderata, depressione, imbarazzo, timidezza, bassa autostima, mancanza di fiducia in sé stessi, rifiuto sociale^4-7. Inoltre, anche la mancanza di notizie, soprattutto sulla prognosi, può essere fonte di ansia per il paziente⁸.
Il successo terapeutico riduce in maniera significativa l'ansia e la depressione in questi pazienti^9-11, anche se sono riportati casi in cui la depressione è insorta dopo mesi di terapia, suggerendo che la liberazione da una patologia deturpante può rendere difficile per alcuni individui accettare le difficoltà precedentemente attribuite solo all'apparenza^12,13.

Isotretinoina e problemi psichiatrici
Il trattamento con isotretinoina induce eventi avversi psichiatrici. In particolare la FDA afferma di aver ricevuto 66 segnalazioni di suicidi, di tentati suicidi o di pensiero di suicidio associati con il farmaco¹⁴. Tuttavia queste segnalazioni sono aneddotiche, provenienti per la maggior parte da dermatologi, e non prove di una associazione con il suicidio. Anche la ditta produttrice del farmaco (F. Hoffmann - La Roche Ltd) ha ricevuto numerose segnalazioni spontanee da parte di prescrittori e consumatori.
Alla luce dei suddetti dati, la Ditta ha condotto uno studio, della durata di due anni, in collaborazione con la Boston University School of Medicine (Boston Collaborative Drug Surveillance Program), che ha tentato di valutare l'esistenza o meno di una associazione tra farmaco e rischio di depressione, di sintomi psicotici, di suicidio e di tentato suicidio.

Lo studio collaborativo Boston University School of Medicine-Hoffmann-La Roche¹⁵
Si è trattato di uno studio di coorte che ha preso in considerazione i dati, presenti nel Canadian Saskatchewan Health database e nel United Kingdom General Practice research database, per determinare le frequenze ed i rischi relativi di disordini neurotici o psicotici, di suicidi e di tentativi di suicidio fra gli utilizzatori di isotretinoina e di antibiotici, confrontandoli con i non utilizzatori.
Nel database Saskatchewan nel periodo 1983-1997 i pazienti sono risultati essere 13.700 (43% maschi; 75% con età compresa tra 10 e 29 anni) a fronte di 7.195 pazienti in terapia con isotretinoina (53% maschi; 79% con stesso range d'età).
Gli antibiotici utilizzati nell'acne risultarono essere tetracicline (somministrate al 64% dei pazienti), seguite da eritromicina (26%) e da minociclina (10%). Il 78% di queste prescrizioni era stato effettuato dal medico di medicina generale ed il 13% dal dermatologo.
Dei pazienti in terapia anche con isotretinoina, il 62% aveva ricevuto 3-6 prescrizioni ed il 18% > 7 prescrizioni. La maggior parte delle prescrizioni (86%) si riferiva alla dose di 40 mg effettuata nel 66% dei casi dal dermatologo e nel 29% da medici generici.
Su questo campione (13.700) sono stati identificati 1.777 pazienti con depressione o psicosi. Il 61% dei pazienti risultava aver avuto diagnosticato episodi di ansia, il 29% disordini dell'umore, il 6% disordini affettivi.
E' stato analizzato l'uso corrente (quelli che avevano ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico o/e isotretinoina entro tre mesi) e recenti (quelli che avevano avuto almeno una prescrizione nei 6-4 mesi antecedenti) di isotretinoina e, separatamente l'uso di antibiotici, con il tempo di non esposizione in relazione al rischio di una depressione/psicosi neo-diagnosticata e, separatamente, al rischio di suicidio e tentativo di suicidio.
Il rischio relativo (RR) [Tabella II] per depressione/psicosi neo-diagnosticata è risultato pari a 1,0 per gli utilizzatori correnti di isotretinoina rispetto ai non esposti. Il rischio relativo a fronte di un uso recente di isotretinoina è risultato pari a 0,9, quello a fronte di un uso corrente di antibiotici pari a 1,3 e quello dell'uso recente di antibiotici pari a 0,9, senza differenze fra i vari gruppi.
La stima del RR per suicidio e per tentativo di suicidio [Tabella III] è risultato pari a 0,9 per gli utilizzatori correnti e a 1,1 per gli utilizzatori recenti di isotretinoina, pari a 0,8 per gli utilizzatori correnti e a 0,5 per gli utilizzatori recenti di antibiotici.
Restringendo l'analisi ai soli utilizzatori di isotretinoina è stata confrontata la frequenza di diagnosi di psicosi o depressione nei 6 mesi antecedenti o successivi alla somministrazione di isotretinoina (Tabella II). Il rischio relativo per gli utilizzatori correnti del farmaco è risultato pari a 1,2 e per gli utilizzatori recenti pari a 1,0, in confronto ai non utilizzatori.
Nel database United Kingdom General Practice research (GPRD) sono risultati 340 pazienti che utilizzavano isotretinoina (58% maschi; 78% di età compresa tra 10 e 29 anni), che nel 75% dei casi assumeva la formulazione da 20 mg, che nell'81% dei casi avevano ricevuto 1 o 2 prescrizioni, nel 16% da 3 a 5 prescrizioni e nel 3% 6 o più prescrizioni. Sono stati anche identificati 676 pazienti con acne trattati con antibiotici (59% maschi; 78% con lo stesso range di età).
Come si può osservare le caratteristiche demografiche dei pazienti con acne presenti nei 2 database sono sovrapponibili.
Nel database inglese è stato identificato un solo caso di suicidio di un paziente non esposto ad isotretinoina. Il rischio relativo (Tabella II) per una neo-diagnosi di depressione/psicosi è risultato pari ad 1,8 per gli utilizzatori correnti e ad 1,8 per gli utilizzatori recenti di isotretinoina e pari a 1,5 per gli utilizzatori correnti e ad 1,7 per gli utilizzatori recenti di antibiotici.
Restringendo l'analisi ai soli utilizzatori di isotretinoina (Tabella II), il rischio relativo per gli utilizzatori correnti del farmaco è risultato pari a 1,3 e per gli utilizzatori recenti pari a 1,1, in confronto ai non utilizzatori.

Alla luce di questo studio di coorte, non risultano evidenze che l'uso di isotretinoina sia associato ad aumentato rischio di depressione e di altri disordini psichiatrici o di comportamenti suicidi.

La posizione dell'industria farmaceutica e dell'FDA¹⁶
L'industria farmaceutica Roche Laboratories Inc. ha comunicato che nel marzo 2001 metterà a disposizione di medici, farmacisti e pazienti, 2 nuovi mezzi di comunicazione specifici inerenti i rischi dell'isotretinoina: 1) una Medication Guide per l'isotretinoina e 2) un Consenso Informato per tutti i pazienti in trattamento con tale farmaco.
La guida, che dovrà essere consegnata dal farmacista ad ogni paziente che acquista il farmaco, riporterà quanto segue relativamente ai problemi mentali e suicidio: "Alcuni pazienti, mentre assumono isotretinoina o subito dopo averla sospesa, sono diventati depressi o hanno sviluppato seri problemi mentali. Questi problemi sono accompagnati da alcuni segnali, quali: sentimenti di tristezza, irritabilità, stanchezza insolita, difficoltà a concentrarsi, e perdita dell'appetito. Alcuni pazienti in terapia con isotretinoina hanno avuto pensieri di nuocere a sé stessi o porre termine alla propria esistenza (pensieri di suicidio). Alcune persone hanno tentato di porre fine alla propria esistenza, altre si sono suicidate. Ci sono state segnalazioni in cui le persone non sembravano depresse. Nessuno sa se è tale farmaco a causare tali comportamenti o se si sarebbero verificati lo stesso".
Il Consenso Informato dovrà essere compilato e firmato da ogni paziente prima di assumere l'isotretinoina.
(Tutte le informazioni fornite dall'Industria e dall'FDA a medici e pazienti sono riportate, tradotte, nella sezione "News dal CSM/MCA e dall'FDA" di questo sito).

La risposta dell'American Academy of Dermatology ¹⁷
In risposta alle preoccupazioni sulla sicurezza dell'isotretinoina per il trattamento dell'acne cistica severa, l'American Academy of Dermatology (AAD) ha recentemente pubblicato il seguente "policy statement":

• L'Academy è impegnata a garantire la sicurezza e l'impiego responsabile dell'isotretinoina.
• L'Academy ha chiesto all'FDA di non limitare la possibilità di ricevere isotretinoina a determinati pazienti, in base alla consultazione con i loro medici.
• L'Academy sostiene l'importanza di fornire una maggiore educazione a medici e pazienti sui potenziali rischi in gravidanza.
• L'Academy si oppone all'inclusione dell'isotretinoina in una lista di farmaci che possono essere ottenuti soltanto da medici e pazienti registrati.
• L'Academy ha richiesto uno studio mirato a determinare se esiste un collegamento causale diretto tra isotretinoina ed eventi psichiatrici.
• L'Academy ha fatto appello all'American Medical Association per sostenere i suoi sforzi di garantire un'accessibilità continua ed un impiego appropriato dal punto di vista medico dell'isotretinoina.

Il Dr. Richard K. Scher, presidente dell'AAD, ha dichiarato che "pur condividendo le preoccupazioni dell'FDA riguardanti i gravi effetti collaterali dell'isotretinoina, l'AAD ritiene cruciale che sia lasciato ai pazienti ed ai loro dermatologi la decisione di assumere l'isotretinoina quando essa risulti essere la sola scelta efficace per l'acne severa, deturpante ". Inoltre, secondo il dr Scher, "l'AAD sostiene che l'educazione di medici e pazienti - più di una regolamentazione - sia il migliore modo per garantire risultati di sicurezza ed efficacia quando si utilizza tale farmaco. Limitare la distribuzione di questo trattamento importante per l'acne restringerebbe notevolmente l'accesso al farmaco, rendendo difficile ottenerlo, specialmente in pazienti residenti in aree rurali"¹⁴.

Bibliografia

1. http://www.rxlist.com/cgi/generic/isotret_ad.htm
2. http://cp.gsm.com/
3. Healy E, Simpson N. Acne vulgaris. BMJ 1994; 308: 831-833.
4. Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 1998; 139: 846-850.
5. Cohen CG, et al. Delusions of disfigurement in a woman with acne rosacea. Gen Hosp Psychiatry 1991; 13: 273-277.
6. Girman DJ, et al. Evaluating haelth-related quality of life in patients with facial acne: development of a self-administered questionnaire for clinical trials. Qual Life Res 1996; 5: 481-490.
7. Welp K, Gieler U. Acne vulgaris: morphologische, endokrinologische und psychologische Aspekte. Z Hautkr 1990; 65:1139-1145.
8. Jowett S, Ryan D. Skin disease and handicap: an analysis of the impact of skin conditions. Soc Sci Med 1985; 20: 425-429.
9. Rubinov DR, et al. Reduced anxiety and depression in cystic acne patients after successfull treatment with oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 25-32.
10. Gupta MA, et al: Psychiatric aspects of the treatment of mild to moderate fatal acne. Int J Dermatol 1990; 29: 719-721.
11. Nawton JN, et al. The affectiveness of acne teratment an asessement by patients of the outcome of therapy. Br J Dermatol 1997; 137: 563-567.
12. Bravard P, et al. Isotretinoin and depression: care is needed. Nouv Dermatol 1993; 12: 215.
13. Gatti S, Ferri F. Acute depression from isotretinoin (letter) J Am Acad Dermatol 1991; 25:132.
14. http://www.healthscout.com/
15. Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol 2000; 136: 1231-1236.
16. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/accutane.htm
17. American Academy of Dermatology Issues New Policy Statement on Isotretinoin. American Academy of Dermatology, November 30, 2000.

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