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LA POTENZIALE CARDIOTOSSICITÀ DEI FLUOROCHINOLONI È UN EFFETTO DI CLASSE
Mario Cazzola Dipartimento di Pneumologia, Unità Complessa di Pneumologia e Allergologia e Centro di Farmacologia Clinica Respiratoria, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale ad Alta Specializzazione "Antonio Cardarelli", Napoli
Corrispondenza: Mario Cazzola, Via del Parco Margherita 24, 80121 Napoli, Fax 081 7473331, E-mail mcazzola@qubisoft.it
Recentemente, Siepmann e Kirch [1] hanno riferito sul primo caso di tachicardia verosimilmente associato all'assunzione di moxifloxacina. In un uomo di 49 anni afebbrile e con anamnesi negativa per malattie cardiovascolari, 45 minuti dopo l'assunzione di 400 mg di moxifloxacina prescritta per curare una sinusite e una bronchite, è insorta tachicardia (120 battiti per minuto). I sintomi sono durati 45 minuti. La tachicardia non è ricomparsa alla risomministrazione della moxifloxacina. A detta degli Autori, la possibilità di una tachicardia dopo assunzione di moxifloxacina era ben nota alle Autorità Sanitarie Tedesche che hanno citato 19 casi di tachicardia associata a tale antibatterico. D'altra parte, la moxifloxacina può anche indurre un prolungamento dell'intervallo QT (>450 ms), com'è stato documentato in 38 pazienti trattati con 400 mg di moxifloxacina al giorno [2].
L'eventualità che questo nuovo fluorochinolone manifesti una tossicità cardiaca, anche con una modestissima incidenza, fa riflettere sull'opportunità di utilizzare su ampia scala un farmaco che, per altri aspetti, rappresenta un reale progresso nel trattamento delle infezioni respiratorie comunitarie [2]. In effetti, anche la grepafloxacina, altro recente fluorochinolone, è stata presentata come un progresso nel trattamento della patologia infettiva polmonare, ma è stata poi spontaneamente ritirata dal commercio per la sua tossicità cardiaca. Essa è stata infatti associata a tachicardia e prolungamento dell'intervallo QT negli animali e nell'uomo [3, 4].
A nostro avviso, questo pur legittimo dubbio non ha ragion d'essere se un clinico ritiene necessario utilizzare un fluorochinolone ed è confidente in questa classe di antibatterici. Infatti, la possibilità di effetti cardiovascolari, particolarmente un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (intervallo QTc), in corso di terapia chinolonica è una rara evenienza specifica della classe e non propria di un singolo agente. Del resto, durante le valutazioni pre-cliniche di tossicologia animale, tutti i chinoloni finora adeguatamente studiati hanno dimostrato di prolungare l'intervallo QT [3, 5].
L'intervallo QT è quel parametro dell'elettrocardiogramma che descrive il periodo tra l'inizio della depolarizzazione ventricolare e la fine del processo di ripolarizzazione. Esso varia con la frequenza cardiaca; è noto che il prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (intervallo QTc) può associarsi a svariate tachiaritmie potenzialmente fatali e, specificamente, con le torsioni di punta [6, 7].
Sono soprattutto la grepafloxacina e la sparfloxacina i fluorochinoloni che più frequentemente aumentano l'intervallo QTc. Un simile effetto è registrabile, infatti, in circa il 3% dei pazienti trattati con questi due agenti [8]. Tuttavia, la percentuale di aritmie cardiache gravi associabili all'assunzione di sparfloxacina è molto bassa, 14,5 casi per milione di trattamenti [9].
Uno studio sperimentale in vitro su cuore di coniglio sembra indicare che altri fluorochinoloni, come la levofloxacina e l'ofloxacina, non hanno alcun effetto sull'elettrofisiologia cellulare cardiaca, mentre la sparfloxacina esercita effetti elettrofisiologici simili a quelli degli antiaritmici di classe III, il che può spiegare il prolungamento dell'intervallo QT osservato clinicamente in alcuni soggetti [10]. Va, in ogni caso, sottolineato che lo stesso studio ha evidenziato un allungamento concentrazione-dipendente della velocità massimale di depolarizzazione a concentrazioni di ofloxacina sino a 100 µmol/l, anche se il trend non ha raggiunto la significatività statistica. Un altro studio sperimentale condotto sul cane in vivo ha ugualmente escluso che la levofloxacina induca un qualche effetto indesiderato a livello cardiaco anche quando è assunta alla dose di 60 mg/kg, contrariamente alla sparfloxacina che, alla stessa dose, causa torsione di punta, mentre alla dose di 6 mg/kg non altera l'elettrofisiologia cardiaca [11].
Ciononostante, Iannini et al. [12] ritengono che un prolungamento del tratto QT sia un effetto di classe dei fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. La loro casistica comprende 23 pazienti che, dopo aver ricevuto una dose standard di 500 mg di levofloxacina/die, hanno presentato un allungamento del QTc all'elettrocardiogramma. Un allungamento >30 ms è stato trovato in quattro pazienti e >60 ms in altri due. Un allungamento assoluto dell'intervallo QT >500 ms era presente in quattro soggetti, uno dei quali ha sviluppato torsioni di punta. Alla Food and Drug Administration (FDA) americana, sono stati spontaneamente riportati 11 casi di torsione di punta insorti in tre milioni di pazienti trattati con levofloxacina [5]. Inoltre, Samaha ha riferito di un ulteriore paziente che stava assumendo anche amiodarone il quale ha presentato una tachicardia ventricolare polimorfa [13].
Che il prolungamento del tratto QT sia un effetto classe-specifico è documentato dallo studio sperimentale di Patmore et al [14]. Questi ricercatori, utilizzando fibre di Purkinje di cuore isolato canino, hanno dimostrato che sparfloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina e ciprofloxacina prolungano la durata del potenziale d'azione in maniera concentrazione-dipendente. Questi effetti sulla durata del potenziale d'azione variano fra i vari agenti. L'ordine del rango della potenza è sparfloxacina > grepafloxacina = moxifloxacina > ciprofloxacina.
Il reale meccanismo responsabile degli effetti cardiotossici dei fluorochinoloni non è ancor ben stabilito. E' stato suggerito che la tachicardia possa essere riflessa e causata da una vasodilatazione legata direttamente o indirettamente al rilascio di istamina [1], evento questo possibile con vari fluorochinoloni [15]. La spiegazione del potenziale torsionigeno è più complicata. Almeno per la sparfloxacina, è stato suggerito che il responsabile di tale effetto possa essere un'anticipazione del periodo di ripolarizzazione relativa in un ciclo cardiaco [11]. Più recentemente, Kang et al [16] hanno suggerito che il blocco dei canali K+HERG (human ether à go-go-related gene) cardiaci, che sono responsabili della formazione della corrente lKr (rapid delayer rectifier), sia colpevole dell'allungamento del tratto QT all'elettrocardiogramma. Questo blocco non sarebbe classe-specifico, ma legato al singolo agente e dipendente da specifiche sostituzioni in questa serie di composti. Infatti, la concentrazione di sparfloxacina capace di un simile effetto sarebbe 2,8 volte inferiore a quella della grepafloxacina, 7,2 volte inferiore a quello della moxifloxacina, 50,8 volte inferiore a quella della levofloxacina e 53,6 volte inferiore a quella della ciprofloxacina. Sebbene suggestivo, questo lavoro non ha altri riscontri per quanto attiene la levofloxacina e, comunque, è stato elaborato nei laboratori della compagnia farmaceutica che produce tale fluorochinolone. Un altro studio ha dimostrato che, rispetto a sparfloxacina e grepafloxacina, la moxifloxacina ha nettamente meno predisposizione a causare effetti cardiaci HERG-mediati perché la sua concentrazione inibente tali canali è pari a 92 ±9 µM, mentre la concentrazione terapeutica è solitamente dell'ordine di 5 µM [17]. Certamente tra i fluorochinoloni possono esservi differenze significative, come dimostrato, ad esempio, dalle ampie differenze tra le dosi aritmogene di grepafloxacina (10-30 mg/kg) e ciprofloxacina (300 mg/kg) [3]. Tuttavia, ad oggi, nessuna modificazione strutturale specifica dei fluorochinoloni è stata associata agli effetti cardiovascolari.
Ritornando nello specifico alla moxifloxacina, i dati degli studi clinici con questo nuovo agente hanno dimostrato un prolungamento dell'intervallo QTc equivalente in estensione ed incidenza a quello dei farmaci di confronto, quali claritromicina e cefuroxime [5]. Non sono stati riportati né aritmia né eventi cardiovascolari. Una valutazione di 4008 pazienti inseriti in studi di Fase II/III ha evidenziato che la frequenza di eventi avversi cardiovascolari era simile fra moxifloxacina e antibiotico di confronto [18]. Inoltre, l'aggiunta di 400 mg/die di moxifloxacina ad agenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc non era associato ad un ulteriore prolungamento del QTc [18]. Una meta-analisi di 26 studi di Fase II/III ha mostrato che l'incidenza dei cambiamenti del QTc rispetto al basale era del 2,8% dopo moxifloxacina, simile a quella dopo i farmaci di confronto (2,2%) e dopo claritromicina (3,7%) [19]. La sorveglianza su più di 1.200.000 pazienti trattati da settembre 1999 ad aprile 2000 non ha mostrato alcuna evidenza di prolungamento dell'intervallo QTc [19]. Tenendo conto dei dati di molti studi clinici e di quelli di farmacosorveglianza, Ball [20] ha recentemente affermato che il profilo di tollerabilità cardiaca della moxifloxacina è simile come tipo e incidenza a quello degli altri fluorochinoloni, quali ciprofloxacina e levofloxacina, anche se gli studi dettagliati pre- e post-marketing sulla moxifloxacina non sembrano essere stati applicati agli altri chinoloni che sono in genere descritti come privi di effetti clinicamente significativi senza dati di supporto.
In ogni caso, poiché la moxifloxacina, essendo un chinolone, può allungare l'intervallo QTc, anche se solo in maniera modesta e asintomatica [21], è preferibile porre attenzione, così come con gli altri fluorochinoloni, quando il paziente deve essere contemporaneamente trattato con moxifloxacina ed altri farmaci (antiaritmici, antidepressivi, antistaminici) noti per prolungare l'intervallo QTc e in situazioni di ipopotassiemia o ipomagnesiemia che aumentano il rischio di eventi pro-aritmici.
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