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EVENTI CARDIOVASCOLARI ASSOCIATI A DIVERSI CONTRACCETTIVI ORALI COMBINATI: UN'ANALISI DEI DATI ATTUALI
Hannaford P. Cardiovascular events associated with different combined oral contraceptives. A review of current data. Drug Safety 2000; 22: 361-371

Il presente articolo è la traduzione del lavoro pubblicato su Drug Safety (Hannaford P. Cardiovascular events associated with different combined oral contraceptives. A review of current data. Drug Safety 2000; 22: 361-371). L'Autore e l'Editore dell'Adis International hanno dato l'autorizzazione a pubblicare l'articolo all'interno del sito. Per ulteriori informazioni su questo articolo e su Drug Safety è possibile contattare adisitaly@it.adis.com

Nel 1961, è apparsa la prima segnalazione che suggerisce un collegamento fra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) ed embolia polmonare ⁽¹⁾. Da allora, sono stati effettuati più di 70 studi epidemiologici per valutare la correlazione tra uso di COC e infarto miocardico, stroke e tromboembolismo venoso ⁽²⁾. Questo lavoro è stato condotto in una condizione in cui il rischio di patologie cardiovascolari in donne giovani è molto basso, soprattutto fra le non fumatrici (tabella 1). Inoltre, da quando sono stati introdotti nel mercato, ci sono state molte modifiche nella composizione dei COC disponibili, così come nella selezione e nel monitoraggio di donne che scelgono di usare questo metodo di contraccezione. In conclusione, è stata limitata la possibilità di dimostrare statisticamente i rischi cardiovascolari in sottogruppi di donne che assumono COC, specialmente in chi utilizza preparazioni particolari.
L'impossibilità di reclutare un ampio numero di donne esposte ad una formulazione particolare ha fatto sì che gli epidemiologi si affidassero ad analisi meno specifiche nel momento in cui hanno valutato la possibile influenza del contenuto ormonale dei COC sul rischio cardiovascolare. Ad esempio, spesso la componente estrogenica è stata valutata raggruppando le preparazioni con un contenuto di estrogeni inferiore, pari o superiore a 50 µg. Tali raggruppamenti non tengono conto degli effetti farmacologici del progesterone presente. In ogni modo, le preparazioni contenenti basse dosi di estrogeni di solito hanno basse dosi di progesterone rispetto a quelle ad elevato contenuto di estrogeni; il progesterone può anche essere differente. Queste modifiche non possono essere compensate da aggiustamenti statistici. Perciò, analisi eseguite su pillole ad alte dosi (>= 50 µg) verso quelle a basse dosi (< 50 µg) rappresentano solo dei semplici confronti fra COC più vecchi e quelli disponibili in tempi più recenti. Nonostante l'imprecisione, tali confronti sono stati utili nel momento in cui si è cercato di valutare se il rischio globale di patologie cardiovascolari associate ad uso di COC si fosse ridotto nel tempo.
Negli ultimi anni, una serie di pubblicazioni ha suggerito differenze notevoli nel profilo del rischio cardiovascolare di particolari formulazioni di COC. La maggior parte di tali dati è stata analizzata nel novembre 1997 dal Gruppo Scientifico dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO, World Health Organization) ^(3,4). Quale influenza dovrebbe avere questa informazione sulla pratica clinica attuale?

Infarto del miocardio
Studi che includevano dati raccolti dopo il 1980 (cioè quelli che probabilmente forniscono informazioni sui COC attualmente disponibili) e che hanno esaminato la correlazione tra infarto del miocardio ed uso concomitante di COC hanno prodotto risultati inconsistenti ⁽³⁾.
Una serie di studi recenti ha segnalato un rischio significativamente aumentato di infarto miocardico fra tutte le donne che in quel momento utilizzavano COC rispetto alle donne che non li utilizzavano in quel momento o che non li avevano mai utilizzati. Questi studi comprendono:

• un ampio studio caso-controllo sponsorizzato da WHO condotto in 16 paesi [rischio relativo nei paesi europei: 5,0; 95% intervallo di confidenza (IC): 2,5-9,9; rischio relativo nei paesi in via di sviluppo: 4,8; 95% IC: 2,5-9,1] ⁽⁵⁾;
• uno studio caso-controllo transnazionale condotto in 5 paesi (rischio relativo: 2,4; IC: 1,4-3,9) ⁽⁶⁾;
• uno studio di coorte dell'Oxford/Family Planning Association (rischio relativo: 4,9; IC: 1,4-16,6) ⁽⁷⁾.

D'altra parte, in altri studi caso-controllo non è stato trovato un rischio significativamente aumentato. Questi studi comprendono:

• uno studio caso-controllo condotto in California (rischio relativo: 1,7; IC: 0,5-5,9) ⁽⁸⁾;
• uno studio caso-controllo condotto nello Stato di Washington (rischio relativo: 0,9; IC: 0,4-2,2) ⁽⁹⁾;
• uno studio caso-controllo condotto in Inghilterra, Scozia e Galles (rischio relativo: 1,4; IC: 0,8-2,5) ⁽¹⁰⁾.

La variazione nella stima del rischio può essere attribuibile in parte alla differenza nel disegno dello studio, come l'utilizzo di controlli in ospedale piuttosto che nella comunità ⁽¹¹⁾. Forse in modo più importante, la variazione può anche essere attribuibile alle differenze nella prevalenza dei fattori di rischio come il fumo (specialmente forti fumatori) ed il controllo della pressione arteriosa nelle popolazioni studiate.
Molti studi hanno trovato un rischio relativo sostanzialmente più elevato in donne fumatrici che utilizzavano COC ^(5,7,12,13). Per esempio, nello studio sulla Contraccezione Orale del Royal College of General Practitioners, le donne che assumevano COC e che contemporaneamente fumavano >= 15 sigarette/die, avevano un rischio di infarto miocardico 20 volte superiore rispetto alle donne non fumatrici che non assumevano COC (rischio relativo: 20,8; IC: 5,2-83,1); il rischio relativo fra le donne che assumevano COC, ma che non fumavano, era di 3,3 (IC: 1,6-6,7) ⁽¹³⁾. Nei due studi che hanno esaminato il rischio di infarto miocardico fra le donne che assumevano COC con o senza una storia di ipertensione, il rischio relativo era maggiore fra le ipertese ^(5,13). Sia nello studio WHO che in quello transnazionale, le donne che assumevano COC, che riferirono di non aver ricevuto una misurazione della pressione prima dell'inizio di COC, avevano un rischio relativo di infarto miocardico superiore alle donne con pressione arteriosa misurata ^(5,6). Si sa poco sul rischio nelle donne che assumono COC con altri fattori di rischio per cardiopatia, quali una storia di diabete mellito e di dislipidemia. Il rischio relativo di infarto miocardico fra le donne che assumono COC non sembra cambiare con l'età.
Questi risultati enfatizzano l'importanza di non esagerare il rischio di infarto miocardico nelle donne che assumono COC senza fattori di rischio noti per cardiopatia. Infatti, i risultati dello studio WHO suggeriscono che le donne che non fumano e che non hanno altri fattori di rischio cardiovascolari (ipertensione, diabete mellito, cardiopatia reumatica o dislipidemia) non hanno un rischio superiore di infarto miocardico se assumono COC (rischio relativo: 1,1; IC: 0,1-9,7) ⁽⁵⁾. Perciò, a livello di popolazione, i contraccettivi orali contribuiscono poco al rischio di infarto miocardico nelle donne giovani. Nello studio Myocardial Infarction and Oral Contraceptives (MICA), l'87% degli eventi si è verificato nelle donne che non stavano assumendo contraccettivi orali e l'87% delle donne con infarto miocardico avevano 1 o più fattori di rischio cardiovascolari ⁽¹⁰⁾.
Nessuno degli studi eseguiti sull'aumento del rischio di infarto miocardico durante uso di COC ha dimostrato un aumento del rischio con uso prolungato. Non ci sono prove concrete di aumento del rischio di infarto miocardico fra le donne che hanno utilizzato in passato COC confrontate con le donne che non li hanno mai assunti. In maniera curiosa, i due recenti studi americani hanno osservato un rischio più basso di infarto miocardico fra le donne che avevano assunto in passato COC, un effetto che non era spiegato dall'uso di terapia ormonale sostitutiva fra le donne che avevano assunto in passato COC ^(8,9).
Fino ad oggi, non esistono prove importanti che la riduzione del contenuto di estrogeni nei COC (al di sotto di 50 µg) diminuisca il rischio di infarto miocardico ⁽³⁾. Una serie di studi ha confrontato il rischio di infarto miocardico fra donne che assumevano COC contenenti diversi tipi di progestinici, in particolare levonorgestrel, desogestrel e gestodene ^(5-10,14). I risultati raccolti da 2 studi caso-controllo americani hanno trovato un rischio relativo simile fra donne che assumevano basse dosi di COC contenenti levonorgestrel (rischio relativo: 0,9; IC: 0,2-6,6) e quelli contenenti noretisterone (rischio relativo: 1,0; IC: 0,4-2,9) ⁽⁹⁾. Nello studio WHO, il rischio relativo di infarto miocardico è risultato uguale ad 1,0 (IC: 0,1-7,0) fra le donne che assumevano basse dosi di COC contenenti desogestrel o gestodene ed 1,6 (IC: 0,5-5,5) fra coloro che assumevano preparazioni contenenti levonorgestrel, entrambi i gruppi confrontati con il gruppo di donne che non assumevano COC ⁽⁵⁾. Queste stime del rischio non erano significativamente diverse l'una dall'altra. E' interessante sapere che tutte le donne che assumevano COC contenenti desogestrel o gestodene hanno riferito di aver avuto un controllo pressorio prima dell'inizio di COC , in confronto ai 6 casi sui 13 che utilizzavano prodotti contenenti levonorgestrel ed agli 11 casi su 17 che fungevano da controllo.
Lo studio transnazionale ha trovato un minore rischio fra le donne che assumevano preparazioni a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene (rischio relativo delle donne che non assumevano COC: 0,8; IC: 0,3-2,3) rispetto alle donne che assumevano formulazioni a basse dosi contenenti levonorgestrel (rischio relativo delle donne che non assumevano COC: 3,0; IC: 1,5-6,1) ⁽⁶⁾. Queste stime del rischio erano significativamente diverse l'una dall'altra, ma si basavano su un piccolo numero di eventi. Perciò, c'erano solo 7 casi che utilizzavano COC contenenti desogestrel o gestodene, e la maggior parte di essi provenivano da centri di reclutamento in Inghilterra e Scozia. La restrizione dell'analisi ai casi provenienti da questi 2 soli paesi ha dato come risultati un rischio relativo di COC contenenti desogestrel o gestodene pari a 0,8 (IC: 0,3-2,2) e un rischio relativo di COC a basse dosi contenenti levonorgestrel pari a 0,6 (IC: 0,3-1,4). I dati computerizzati molto limitati dei registri dei medici di medicina generale inglesi non sono riusciti a trovare dati che suggeriscano un effetto particolarmente benefico dei COC a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene ⁽¹⁴⁾. Nell'ampio studio MICA, non è stata osservata nessuna differenza fra i COC di seconda generazione (preparazioni a basse dosi contenenti levonorgestrel e noretisterone) e quelli di terza generazione (preparazioni a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene) con un rischio relativo pari a 1,8 e IC pari a 0,7-4,8 ⁽¹⁰⁾.

Stroke ischemico
Una serie di studi, relativi ai dati raccolti dal 1980, ha esaminato il rischio di stroke ischemico nelle donne che stavano assumendo COC ^(3,15). Nonostante una serie di differenze nel disegno dello studio, nella popolazione esaminata e nel gruppo di confronto (cioè donne che non hanno mai assunto COC da sole oppure donne che non hanno mai assunto COC associate a donne che hanno assunto COC in passato), è stato trovato un aumento del rischio tra tutte le donne che assumevano in quel momento COC. Molti studi hanno trovato che l'aumento del rischio è approssimativamente 3-4 volte superiore rispetto alle donne che non assumono COC; nessuna aveva un rischio relativo < 1. Il rischio non era influenzato dalla durata dell'assunzione. Un uso pregresso di COC non sembra essere associato ad un persistente rischio elevato di stroke ischemico. In molti studi, le donne che avevano assunto in passato COC avevano un rischio inferiore di stroke ischemico rispetto alle donne che non avevano mai assunto COC ^(16,17), sebbene non sia chiaro come i COC possano esercitare un effetto protettivo.
In alcuni studi ^(18,19) è stato osservato un rischio relativo superiore nelle donne più anziane che utilizzano COC, forse a causa della aumentata prevalenza di ipertensione fra queste donne ⁽¹⁸⁾. Fra le donne che utilizzano COC, è stato osservato che il rischio relativo è superiore fra le fumatrici, rispetto alle non fumatrici ^(18,20,21). Perciò, benché il fumo di per sé aumenti il rischio di stroke ischemico di 1,5-2 volte confrontato con chi non fuma, l'utilizzo di COC moltiplica il rischio di altre 2-3 volte ⁽³⁾. Il rischio relativo di stroke ischemico nelle donne che utilizzano COC con una storia di ipertensione sembra essere almeno 3 volte superiore al rischio relativo nelle donne non ipertese. Due studi hanno trovato che il rischio relativo è minore fra le donne che hanno riferito di aver avuto una misurazione della pressione prima di iniziare l'assunzione di COC, rispetto alle donne che negavano di aver eseguito questa misurazione ^(18,22).
Le donne che utilizzano COC con una storia di emicrania sembrano essere a rischio superiore di stroke ischemico rispetto a chi non soffre di tale sintomatologia ^(17,23,24). Per esempio, lo studio WHO ha osservato un rischio relativo superiore di stroke ischemico nelle donne che assumevano COC a basse dosi con una storia di emicrania (rischio relativo: 6,6; IC: 0,8-54,8) rispetto a chi utilizza preparazioni simili senza soffrire di emicrania (rischio relativo: 1,2; IC: 0,3-4,3) ⁽²⁴⁾.
Come con l'infarto miocardico, è importante non esagerare il rischio di stroke ischemico nelle donne apparentemente sane che assumono COC. Nelle donne a basso rischio (non fumatrici, senza ipertensione e che riferiscono di aver avuto una misurazione della pressione arteriosa prima di iniziare ad assumere COC), il rischio di stroke ischemico sembra essere circa 1,5 volte superiore alle donne che non assumono COC ^(18,22). Studi eseguiti in comunità dove è probabile che servizi medici ben organizzati selezionino individui a maggiore rischio di stroke hanno osservato un minore rischio relativo fra le donne che utilizzavano COC ⁽¹⁷⁾, sebbene sia impossibile essere sicuri che questa sia la spiegazione per i risultati.
L'utilizzo di COC contenenti 50 µg di estrogeni è associato ad un maggiore rischio di stroke ischemico rispetto ai COC con un minore contenuto di estrogeni ^(3,16). Tuttavia, ci sono poche informazioni sugli effetti delle preparazioni con 20 µg. In un'analisi di uno studio caso-controllo danese sul tromboembolismo cerebrale, COC a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene avevano un rischio inferiore (rischio relativo: 1,3; IC: 0,8-2,2) rispetto a quelle contenenti levonorgestrel e norgestimato (rischio relativo: 2,4; IC: 1,4-4,2) ⁽²⁵⁾. Tuttavia, l'intervallo di confidenza di queste stime si sovrapponeva ed in alcuni casi rispecchiava ampiamente il piccolo numero su cui si basava. Negli studi WHO ^(18,26) e transnazionale ⁽²²⁾, non sono state osservate differenze statisticamente significative fra COC, nonostante i dati fossero troppo sparpagliati per dimostrare in maniera attendibile che possono esistere differenze maggiori.

Stroke emorragico
Tutti gli studi recenti ed importanti sullo stroke emorragico hanno mostrato per tutte le donne che assumevano COC un rischio relativo > 1,0, ma comunque < 2,0, e solo 1 era statisticamente significativo ⁽³⁾. Non sembra esistere una relazione con la durata dell'assunzione. Non ci sono prove convincenti di un aumentato rischio di stroke emorragico fra chi ha utilizzato in passato COC.
Mentre è stato spesso dimostrato che il fumo e l'ipertensione sono fattori di rischio per stroke emorragico, la maggior parte degli studi sugli effetti dei COC sulle donne con questi fattori sono stati troppo piccoli per fornire utili stime del rischio. Nello studio caso-controllo WHO sulle patologie cardiovascolari, il rischio di stroke emorragico sembrava verificarsi soprattutto nelle donne >= 35 anni ⁽²⁷⁾. Il fumo aumentava il rischio associato ad uso di COC, sebbene l'effetto fosse modesto fra le donne che assumevano COC. Il rischio relativo aumentava da circa 1,5 nelle non fumatrici a 3,0 nelle fumatrici. D'altra parte, le donne che assumevano COC con una storia di ipertensione avevano sostanzialmente rischi relativi superiori di stroke emorragico rispetto alle donne senza questo problema (forse un aumento di 10 volte) ⁽³⁾. Le donne che assumevano COC di età < 35 anni, non fumatrici e senza ipertensione, probabilmente non avevano un aumento del rischio di stroke emorragico ⁽²⁷⁾.
I limitati dati disponibili non suggeriscono differenze importanti fra formulazioni particolari di COC in relazione al rischio di stroke emorragico ^(3,26,28).

Tromboembolismo venoso
Gli studi sulla relazione tra uso di COC e tromboembolismo venoso hanno consistentemente dimostrato un aumento del rischio ^(3,29,30). Nessuno degli studi che comprendeva dati raccolti dopo il 1980 aveva un rischio relativo < 2,0 fra tutte le donne che assumevano COC; la maggior parte era >= 3,0. La consistenza e la dimensione delle osservazioni attraverso un ampio numero di studi di diverso disegno condotti in una serie di paesi, e la mancanza di spiegazioni alternative plausibili in termini di bias, fattori di confusione e probabilità, suggeriscono fortemente una relazione causale tra trombosi venosa ed uso di COC. Il rischio può essere superiore durante il primo anno di assunzione prima di ridursi ad un rischio più piccolo, quantunque ancora elevato, durante assunzione di COC ^(31-36). Il rischio diminuisce rapidamente una volta che i COC vengono sospesi, probabilmente entro 3 mesi.
Il rischio relativo di trombosi venosa fra le donne che assumono COC non è influenzato dall'età, dal fumo o da una storia di vene varicose. Sono contraddittori i risultati che suggeriscono un aumento del rischio in donne obese che assumono COC ⁽³⁾. Donne con alterazioni ereditarie dei fattori di coagulazione, come mutazione del fattore V di Leiden, carenza della proteina C, carenza della proteina S e alterazione dell'antitrombina III, hanno un rischio sostanzialmente elevato di tromboembolismo venoso se assumono COC ^(37-40), inclusa la trombosi del seno venoso cerebrale ^(41,42). In uno studio, donne con mutazione del fattore V di Leiden che assumevano COC avevano un rischio relativo di trombosi venosa profonda pari a 34,7 (IC: 7,8-154,0) rispetto alle donne senza tale mutazione che non assumevano COC; il rischio relativo in donne senza tale mutazione che assumevano COC era pari a 3,7 (IC: 2,2-6,1) ⁽³⁸⁾. Tuttavia, il rischio assoluto di tromboembolismo venoso rimane basso persino fra le donne che utilizzano COC e che hanno alterazioni della coagulazione; forse 3 casi extra di trombosi venosa per anno per 1000 persone con mutazione del fattore V in confronto a donne senza tale difetto, entrambi i gruppi utilizzando COC ⁽³⁾.
Sono contraddittori i dati a sostegno dell'ipotesi che il rischio di tromboembolismo si sia ridotto con il ridursi con il contenuto di estrogeni dei COC ⁽³⁾. Alla fine del 1995 ed agli inizi del 1996, alcune pubblicazioni hanno riportato risultati che suggerivano un aumentato rischio di tromboembolismo venoso fra gli utilizzatori di COC contenenti desogestrel o gestodene rispetto a quelli che utilizzavano preparazioni con altri progestinici, in particolare modo il levonorgestrel ^{(31,32,43-46)}. Un altro studio ha trovato un modello simile di rischio fra preparazioni quando hanno analizzato i dati in una coorte ma non quando hanno analizzato gli stessi dati come studio caso-controllo ⁽⁴⁷⁾. Il rischio di trombosi venosa fra coloro che usano basse dosi di COC, contenenti una dose fissa di desogestrel associata a 20 o 30 mg di etinilestradiolo sembra essere più elevato per le formulazioni che contengono basse dosi di estrogeno ^(32,43,47).
Da allora sono stati pubblicati numerosi studi. Alcuni hanno mostrato stime di rischio maggiore fra COC di seconda e terza generazione, sebbene tali differenze non siano sempre risultate statisticamente significative forse perché alcuni di questi studi erano piccoli ^{(30,34,39,48,49)}. Altri non hanno osservato differenze tra i vari prodotti ^(40,50,51). Uno studio caso-controllo di 5 anni, il più nuovo e il più ampio, condotto in Danimarca, riporta i risultati ad interim che confrontano le informazioni raccolte retrospettivamente da sei a diciotto mesi dopo l'evento di tromboembolismo venoso in 375 casi e contemporaneamente in 1041 controlli ⁽³⁴⁾. Le donne dei controlli erano più anziane di quelle dei casi, poiché erano state originariamente reclutate come controlli in uno studio caso-controllo sullo stroke ⁽²⁵⁾. La distribuzione in un'età più alta, probabilmente, ha determinato un aumento nella proporzione di coloro che non utilizzano COC e, poiché l'età è correlata al tipo di COC usato, ha anche aumentato la proporzione di COC meno recenti raccolti nel gruppo di controllo. L'effetto sarà quello di diminuire le differenze nel rischio fra i COC meno recenti rispetto a quelli più recenti; un problema che non può essere superato attraverso aggiustamenti statistici. I COC a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene sono stati associati con un rischio più elevato di tromboembolismo venoso di quello delle formulazioni a basse dosi contenenti levonorgestrel, anche se non si sono trovate differenze significative.
Gli studi con piccoli numeri sulla trombosi venosa cerebrale hanno prodotto risultati conflittuali per quel che riguarda gli effetti di differenti COC ^(52,53).
Un grosso dibattito scientifico è scaturito dai dati di questi inaspettati risultati del 1995, con alcuni osservatori che attribuivano la maggior parte o tutte le differenze a fattori di confusione o bias. Per produrre osservazioni, i problemi affrontati (come prescrizione selettiva, bias diagnostico, svuotamento o attribuzione di suscettibilità) dovrebbero affrontare in maniera differenziata gli utilizzatori dei vari tipi di COC.
I COC più nuovi sono stati propagandati sul mercato come i più vantaggiosi, in quanto associati a differenze più piccole delle variabili fisiologiche misurate, rispetto ai COC più vecchi.
Era implicito pertanto che queste differenze riducevano il rischio di patologia cardiovascolare. I clinici quindi possono aver risposto a questi messaggi del marketing prescrivendo i COC più nuovi preferibilmente a quelle donne che ritenevano essere a più alto rischio cardiovascolare. Nel fare ciò, il clinico ha probabilmente usato dei criteri selettivi basati su fattori di rischio cardiovascolare acclarati, quali età, fumo, ipertensione ed obesità; fattori di rischio che sono prevalentemente correlati alla malattia arteriosa piuttosto che venosa. Tutti gli studi hanno escluso le donne con patologie che predisponevano al tromboembolismo venoso. Tuttavia lo studio che riporta in dettaglio le caratteristiche delle donne che utilizzano differenti formulazioni non ha trovato evidenze che i COC contenenti desogestrel o gestodene venissero sistematicamente prescritti a donne con rischio maggiore di veno- o arteriopatia ⁽⁴⁴⁾. Nessuno di questi studi ha individuato l'età o altri potenziali elementi di confusione misurabili, come un elevato indice di massa corporea, come fattori importanti di bias.
Per spiegare le differenze osservate tra i prodotti, i medici avrebbero dovuto sorvegliare particolarmente i possibili problemi tromboembolici nelle donne che utilizzavano COC contenenti desogestrel o gestodene, forse essendo consapevoli che stavano prescrivendo questi prodotti più recenti a donne ad alto rischio di problemi vascolari. Si può immaginare che i medici chiedessero alle donne se assumevano COC, considerandoli nella diagnosi differenziale in giovani donne con dolore alle gambe o al torace e, in base alla risposta ricevuta, indirizzassero tali pazienti ad eseguire ulteriori indagini. Tuttavia, sembra molto improbabile che i medici chiedessero che tipo di COC stessero assumendo, e poi in maniera selettiva decidessero di eseguire indagini sulle donne sintomatiche in base al tipo di COC utilizzato. Ulteriori dati sugli errori diagnostici provengono da due studi recenti che confrontavano donne a cui era stata diagnosticata trombosi venosa profonda e donne che si rivolgevano agli stessi centri per un sospetto clinico di trombosi non dimostrata da una indagine completa ^(29,30). Entrambi gli studi trovarono rischi relativi significativamente elevati fra le donne che assumevano COC.
Le donne che sono a conoscenza di poter andare incontro ad un effetto avverso o a sintomi/segni correlabili ad un rischio futuro di trombosi venosa vengono a trovarsi in una particolare condizione psicologica e possono venire eliminate dal gruppo degli utilizzatori passando ad un altro tipo o ad un metodo diverso di contraccezione ⁽⁴⁵⁾. Dal momento che le donne che fanno uso prolungato di un particolare COC probabilmente hanno una buona tolleranza agli effetti avversi, questo bias è stato anche definito come l'effetto delle donne sane che assumono COC. Si discute sul fatto che quando una nuova preparazione viene introdotta in commercio per la prima volta, la maggior parte delle donne che la utilizzano saranno nuovi utilizzatori (alcune delle quali possono essere ad un rischio aumentato di trombosi venosa a causa della mancanza di una precedente esposizione agli effetti di screening della terapia ormonale) oppure donne che hanno cambiato prodotto perché non riuscivano a tollerare il precedente prodotto. Si ritiene che l'ultimo gruppo costituisca un gruppo a rischio superiore ⁽⁴⁵⁾, sebbene non sia chiaro il perché visto che la maggior parte delle donne cambia prodotto per effetti avversi "minori" come la nausea, l'aumento del peso corporeo, irregolarità mestruale; sintomi che è improbabile che siano correlati alla trombosi venosa.
Dati che sostengono l'esistenza di questo bias di tipo psicologico sono deboli e contraddittori. In una prima analisi, il rischio stimato per particolari COC utilizzati da donne di età compresa tra 25 e 44 anni è stato messo in ordine cronologico in base all'anno in cui il tipo di COC era stato introdotto nel mercato per la prima volta ed è stata osservata una tendenza positiva di aumento del rischio con data recente di introduzione ⁽⁴⁵⁾. Ciò viene interpretato come prova della presenza di bias. Tuttavia, nessuna tendenza è stata osservata fra le donne più giovani, portando qualche commentatore a dubitare delle conclusioni ^(54,55). I primi studi sulle segnalazioni spontanee di reazioni avverse dagli ultimi anni '60 ai primi anni '70 non sono riusciti a trovare dati su un rischio maggiore di trombosi venosa fra le donne che assumevano preparazioni a dosi inferiori di estrogeni ^(56-58). In questi studi, i prodotti a dosi inferiori rappresentavano le preparazioni introdotte più recentemente e perciò presumibilmente quelle preferite dai nuovi utilizzatori. In questi primi studi è probabile che la proporzione di donne che utilizzavano per la prima volta COC era superiore a quella degli studi più recenti, dal momento che le prime indagini furono eseguite in un periodo sia di rapido aumento nell'ambito del mercato, sia di maggiori cambiamenti nelle caratteristiche delle donne che utilizzavano COC (da donne di età più avanzata, sposate, già con figli a donne più giovani, nubili, nullipare). Nello studio WHO, furono osservate differenze tra COC contenenti desogestrel o gestodene e quelli contenenti levonorgestrel soprattutto fra le donne che per la prima volta assumevano COC e quelle che li avevano assunti in passato ⁽⁵⁹⁾.
Come spiegazione per le differenze osservate fra i prodotti, sono state anche suggerite analisi statistiche inadeguate ^(33,47,60). Tuttavia, analisi simili in differenti database hanno fornito risultati opposti ^(59,61,62).
Tutte le ricerche osservazionali, sia gli studi caso-controllo che gli studi di coorte, sono inclini a dare bias e confusione. Ciononostante, nessuna delle spiegazioni non causali proposte per le differenze di tromboembolismo venoso fra prodotti è stata supportata da prove empiriche forti ^(3,63).

Possibili meccanismi biologici per gli effetti cardiovascolari
Fino ad oggi, non si conosce il modo in cui i COC esercitano i loro effetti cardiovascolari. In base alla loro formulazione, COC a basse dosi influiscono su diversi aspetti dell'emostasi, del metabolismo lipoproteico, sul metabolismo di glucosio ed insulina ^(64,65). I moderni COC sono anche associati a piccoli cambiamenti della pressione sanguigna ^(66-69).Sono state osservate differenze fra preparazioni riguardanti i loro effetti sulla resistenza acquisita alla proteina C attivata, essendo i COC di terza generazione più resistenti di quelli di seconda generazione ^(70-72). Sebbene ciò abbia portato alcuni osservatori a concludere che questo sia il meccanismo biologico attraverso cui i diversi COC esercitano i loro effetti tromboembolici ⁽⁷³⁾, ciò rimane da stabilire.

Implicazioni cliniche pratiche
Da questi dati quali messaggi dovrebbe trarre il medico? In primo luogo, il rischio di patologia cardiovascolare, di qualsiasi tipo, è basso nelle donne che assumono COC. In secondo luogo, a tutte le età, l'effetto del fumo sul rischio cardiovascolare è maggiore rispetto all'effetto dell'uso di COC (tabella 2). I rischi arteriosi possono essere minimizzati, e possibilmente rimossi per intero, con un'accurata anamnesi personale e familiare e misurando la pressione arteriosa delle donne che utilizzano COC ⁽⁷⁴⁾. Donne che desiderano utilizzare COC e che fumano dovrebbero essere incoraggiate a smettere di fumare sebbene in donne giovani (forse di età < 40 anni) sia minimo il rischio aggiuntivo derivante dal fumo ⁽³⁾. L'ipertensione sembra essere un importante fattore che contribuisce ai rischi arteriosi associati ad uso di COC; se possibile, la pressione arteriosa dovrebbe essere misurata prima e durante l'uso di COC. Probabilmente le donne con ipertensione dovrebbero utilizzare un altro metodo contraccettivo. Molto poco si sa sul rischio delle donne che utilizzano COC che hanno altri fattori di rischio cardiovascolare (come il diabete mellito). In assenza di fumo ed ipertensione, le donne con altri fattori di rischio cardiovascolare dovrebbero utilizzare COC con cautela sebbene questo consiglio non sia basato su prove sostanziali. La presenza di molteplici fattori di rischio dovrebbe portare a maggiore cautela. Non ci sono prove convincenti che donne con fattori di rischio cardiovascolare avranno benefici dall'uso di COC a basse dosi contenenti desogestrel o gestodene in preferenza ad altri COC disponibili. La bassa prevalenza di tromboembolismo venoso in giovani donne causa un valore predittivo scarsamente positivo per screening per alterazioni della coagulazione ⁽⁷⁵⁾. Questa ed altre considerazioni, come i costi finanziari e sociali, scoraggiano lo screening in tutte le donne prima dell'uso di COC ^(3,76).
In terzo luogo, probabilmente è reale la differenza osservata tra COC contenenti desogestrel o gestodene e altre preparazioni a basse dosi nel rischio di tromboembolismo venoso. Tuttavia, la differenza ha un significato clinico solo marginale in termini di rischio assoluto, particolarmente quando si considera la mortalità. D'altra parte, non ci sono suggerimenti che le preparazioni più recenti siano associate a rischi inferiori di trombosi venosa rispetto ai COC più vecchi a basse dosi. Perciò, essendo uguali tutti gli altri fattori, i prescrittori prudenti probabilmente dovrebbero usare una formulazione più vecchia a basse dosi, come prima scelta. Ciò detto, tutti i COC attualmente disponibili sono notevolmente sicuri. Perciò, i medici non dovrebbero pensare che stanno usando una preparazione inferiore se altri fattori li portano a raccomandare l'uso di un COC contenente
desogestrel o gestodene.

Riconoscimenti
Il Centro di Ricerca della Cura Primaria e di Epidemiologia ha ricevuto in passato una sovvenzione senza condizioni da ogni ditta produttrice di COC per il suo lavoro. L'autore è stato pagato come compenso da tutte le ditte farmaceutiche per le presentazioni ai vari meetings. L'autore era un consulente pagato del World Health Organization quando era relatore per un Gruppo Scientifico sulla patologia cardiovascolare e la contraccezione con ormoni steroidei.

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