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SEGNALAZIONI DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE DA ROFECOXIB RICEVUTE DAL CANADIAN ADVERSE DRUG REACTION MONITORING PROGRAM (CADRMP) NEL 2000.
(Stienburg KL. Rofecoxib (Vioxx): a year in review. Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter 2001, vol. 11; n.2: 4-7)

Il rofecoxib, il secondo inibitore selettivo della cicloossigenasi (COX)-2 reso disponibile in Canada, è stato approvato per la vendita nell'ottobre 1999 per trattare segni e sintomi acuti e cronici dell'osteoartrite, per alleviare il dolore negli adulti e trattare la dismenorrea primaria ⁽¹⁾.
Al contrario dei tradizionali antinfiammatori non steroidei (FANS) che inibiscono sia la COX-1 che la COX-2 a vari gradi, il rofecoxib ed il celecoxib inibiscono l'isoenzima COX-2 a dosi terapeutiche. Gli effetti clinici (come l'azione sull'infiammazione e sul dolore) dei FANS derivano principalmente dall'inibizione dell'isoforma COX-2, mentre l'inibizione della COX-1 è considerata responsabile dei loro effetti tossici (perforazioni, ulcere, emorragie, effetti avversi renali) ^(2,3).
Fra il 25 ottobre 1999 ed il 23 novembre 2000, il Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP) ha ricevuto 151 segnalazioni a livello nazionale che descrivevano 417 sospette reazioni avverse da rofecoxib. Delle 151 segnalazioni, 91 sono state classificate come serie ⁽⁴⁾ (56 donne, 29 uomini, 6 di sesso non specificato); l'età variava da 32 a 94 anni, con il 48% rappresentato da soggetti con età > 65 anni.

Cinque decessi associati ad uso di rofecoxib sono stati riportati con il commento "il farmaco può aver contribuito". Le cause di morte riportate erano: causa sconosciuta (2); arresto cardiaco, causa di morte sconosciuta (1); ulcera duodenale emorragica (1); infarto miocardico ed ulcera duodenale perforata (1). L'età dei cinque pazienti variava da 70 a 91 anni.

La tabella 1 mostra gli apparati maggiormente colpiti. Delle 151 segnalazioni ricevute, 62 (41,1%) riguardavano sospetti effetti avversi gastrointestinali, con 109 reazioni avverse annotate (tabella 2). Sebbene gli inibitori selettivi della COX-2 siano associati ad una riduzione degli effetti avversi gastrointestinali, i medici di medicina generale devono ricordare che tali farmaci presentano ancora un rischio di tossicità gastrointestinale ⁽¹⁾.
Fattori di rischio di effetti avversi gastrointestinali con FANS comprendono l'età avanzata (> 65 anni), uso concomitante di corticosteroidi ed anticoagulanti, storia di ulcera gastrointestinale ed emorragie, uso di FANS a dosi elevate, il fumo, il consumo di alcool e condizioni generali di salute precarie ^(1,5).

Il CADRMP ha ricevuto 25 segnalazioni (16,6%) di sospette reazioni cardiovascolari, con 37 reazioni avverse annotate. Di queste, 7 erano casi di insufficienza cardiaca (tabella 3). In tutti i casi riportati, i pazienti avevano fattori di rischio noti. In 6 casi è stato necessario il ricovero; non sono disponibili informazioni sul settimo paziente. In 5 casi, i sintomi sono comparsi entro tre settimane dall'inizio della terapia. Tutte le dosi erano entro il range consigliato.

Il CADRMP ha ricevuto 31 segnalazioni (20,5%) di disturbi urinari e disordini metabolici, associati ad uso di rofecoxib, con 49 reazioni avverse annotate. Di queste, 5 casi erano di insufficienza renale acuta. In pazienti con alterazioni renali, le prostaglandine renali servono come modulatori fisiologici per mantenere la perfusione renale riducendo la resistenza vascolare e dilatando il letto vascolare. Inoltre, sono coinvolte nell'omeostasi di sodio, potassio e acqua ^(1,6,7). Inibendo la sintesi di prostaglandine renali, i FANS possono avere perciò un effetto deleterio sulla funzione renale ^(1,6,7).

Per minimizzare il rischio di eventi avversi cardiovascolari e renali, la scheda tecnica del rofecoxib invita i medici di medicina generale a prestare attenzione quando prescrivono inibitori selettivi della COX-2 a pazienti con ritenzione idrica, ipertensione, insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, ridotta funzionalità renale, disfunzione epatica, stati di ipovolemia (come disidratazione, diuresi attiva, emorragia), ai pazienti che assumono diuretici o ACE-inibitori e nei pazienti anziani ^(1,6,7). Inoltre, i pazienti dovrebbero essere istruiti a monitorare i segni dell'insufficienza cardiaca congestizia e di disfunzione renale come il gonfiore alle estremità inferiori e la brevità del respiro ⁽¹⁾.

Quando viene inserito nel mercato, il profilo di sicurezza di ogni farmaco non è completo, ma con il tempo e con l'uso da parte della popolazione generale, tale profilo continua ad essere approfondito. Si chiede pertanto agli operatori sanitari di segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi associate a rofecoxib.

Bibliografia

1. Vioxx®, rofecoxib [product monograph]. Kirkland (QC): Merck Frosst Canada & Co.; 2000 Sept 15.
2. Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 selectivity of widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104: 413-421.
3. Needleman P, Isakson PC. The discovery and function of COX-2. J Rheumatol 1997; 24 (Suppl 49): 6-8.
4. Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme guidelines for the voluntary reporting of adverse drug reactions by health professionals. Ottawa: Therapeutic Products Programme, Health Canada. Available: http://www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/zfiles/english/guides/adr/adr-guideline_e.html
5. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998; 105 (1B): 31S-38S.
6. Tannenbaum H, et al. An evidence-based approach to prescribing NSAIDs in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the Second Canadian Consensus Conference. Can J Clin Pharmacol 2000; 7 (Suppl A): 4A-16A.
7. Brater DC. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition. Am J Med 1999; 107 (6A): 65S-71S.

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