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RISCHI E BENEFICI DEI CONTRACCETTIVI ORALI
(Alessandra Russo e Cinzia Cupani, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell'Università di Messina)

(La tabella I riporta la spiegazione dei codici dei livelli di evidenza (evidenza delle affermazioni fatte in questo articolo è classificata secondo il sistema National Health and Medical Research Council, NHMRC ⁽¹⁾, per valutare il livello di evidenza)

Indice

1. Introduzione
2. Effetti avversi
3. Fattori di rischio per eventi avversi
4. Compliance
5. Effetti benefici degli EP
6. Conclusioni
7. Tabelle
8. Bibliografia

Introduzione
Uno degli eventi più importanti del ventesimo secolo si è verificato nel maggio 1960 con l'introduzione nel mercato americano del primo contraccettivo orale combinato (estroprogestinico = EP). Il nome commerciale di questa associazione di mestranolo (150 µg) ed etinodiolo diacetato (10 mg) era Enovid, ma il nome popolare, coniato da Aldous Huxley, è "la Pillola"⁽²⁾.
La sua prima versione conteneva dosi molto più elevate sia di estrogeni che di progestinici rispetto a quelle necessarie per sopprimere l'ovulazione. La storia successiva della "pillola" è caratterizzata da una progressiva e continua riduzione del dosaggio dell'estrogeno e dalla ricerca di nuovi progestinici. Ciò era dovuto al desiderio di ridurre gli effetti avversi ed alle necessità commerciali delle industrie farmaceutiche.
Oggi le pillole contraccettive più nuove hanno un contenuto giornaliero di estrogeni (etinilestradiolo) e di progestinici (diversi) pari rispettivamente a 20-30 µg e 75-150 µg ⁽³⁾. La concentrazione totale di questi steroidi rappresenta soltanto l'1,2% dell'assunzione giornaliera originale, e le pillole moderne hanno un'azione contraccettiva ugualmente efficace ⁽⁴⁾.

Effetti avversi
Effetti avversi minori
Gli effetti collaterali sono ancora scarsamente conosciuti dalla popolazione, che sembra ancora credere alle antiche leggende sugli EP.
Diversi studi randomizzati, in doppio cieco verso placebo, tutti molto attendibili, hanno dimostrato che l'incidenza dei cosiddetti effetti collaterali minori differisce poco fra il gruppo che assumeva placebo e quello che assumeva gli EP (E1. Evidenza ottenuta da un'analisi sistematica di tutti i trials controllati randomizzati rilevanti) ^(5,6). In un recente trials clinico in doppio cieco, l'incidenza di questi cosiddetti effetti collaterali è quasi sempre davvero elevata nelle donne che assumono placebo (E2. Evidenza ottenuta da almeno 1 trial controllato randomizzato adeguatamente progettato) e ciò sembra rispecchiare le aspettative previste.
Gli unici effetti collaterali che hanno un'incidenza lievemente superiore nel gruppo EP sono: nausea moderata (nei primi cicli), tensione mammaria, cloasma ed effetti occasionali sull'umore e sulla funzione sessuale.
Al contrario delle credenze popolari, le variazioni di peso non differiscono fra i consumatori di EP ed i controlli (E3₂ Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo). Nella maggior parte delle donne, il senso di benessere di solito è superiore quando le donne assumono la "pillola". Nelle donne che presentano effetti avversi minori, di solito ciò indica che la specifica specialità medicinale non è adatta a loro. Con una diversa preparazione possono esserci migliori risultati per la compliance.

Effetti avversi maggiori
Di maggiore importanza è l'incidenza di complicazioni potenzialmente gravi. La principale complicazione grave, benché rara, è il tromboembolismo venoso, che ha un'incidenza spontanea di 1-2/10.000 donne/anno. L'incidenza aumenta a 3-4/10.000 donne/anno nelle donne che utilizzano EP ⁽⁷⁾, molto meno di quanto descritto originariamente, grazie alla riduzione del dosaggio ormonale e ad una migliore identificazione di donne con fattori di rischio. Il "panico" del 1995 sull'aumento del rischio di tromboembolismo venoso associato ad EP contenenti progestinici di terza generazione è stato ampiamente fatto rientrare da un importante lavoro epidemiologico successivo, che ha identificato i bias ed i fattori di rischio negli studi originali ⁽⁸⁾. Molte donne che sviluppano tromboembolismo venoso durante assunzione di EP hanno una storia di una trombofilia ereditaria, e sembra che ci sia una significativa interazione avversa fra trombofilia ed uso di EP (E3₂. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo). Questo complesso e continuo dibattito è stato ben riassunto di recente ⁽⁹⁾.
Per molti anni, è stato dichiarato che le patologie cardiovascolari come l'infarto del miocardio e lo stroke sono esacerbati dall'uso di EP, ma un'importante ricerca ha dimostrato che tale rischio è quasi interamente confinato alle donne che fumano sigarette e alle donne ipertese (E32. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) ^(10,11).
In realtà, le donne che usano le pillole contenenti progestinici di terza generazione possono avere un rischio ridotto di infarto miocardico acuto (E32. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) ⁽¹²⁾. Alcune patologie epatiche possono essere esacerbate in individui predisposti (che abbiano sofferto di colestasi ostetrica e abbiano interazioni congenite degli enzimi epatici come nella sindrome di Dubin-Johnson).
Il cancro alla mammella è una delle condizioni più emotivamente coinvolgenti nella nostra società che ha la fobia del cancro, ed i media hanno pubblicizzato articoli scientifici che suggeriscono un possibile aumento del rischio di cancro alla mammella nelle donne che utilizzano EP. Il più vasto studio epidemiologico mai eseguito nel campo della riproduzione è stato una rivisitazione accurata di 54 studi epidemiologici sulla relazione tra EP e cancro alla mammella ⁽¹³⁾.
Tale studio ha dimostrato che le neoplasie mammarie venivano maggiormente rilevate nelle donne che in quel momento stavano assumendo EP rispetto alle donne "controllo", e che il rischio relativo era 1,24 (95% IC, 1,15-1,33). Tuttavia, nelle donne che utilizzavano EP i tumori erano meno avanzati e meno aggressivi dal punto di vista clinico, ed il rischio relativo si azzerava entro pochi anni dalla sospensione degli EP. Non ci sono prove che gli EP causino cancro alla mammella, ma possono avere un effetto lievemente modulatorio sulla velocità di crescita del tumore. I messaggi clinici importanti sono: tutte le donne hanno un certo rischio di cancro alla mammella; uno screening appropriato dovrebbe essere effettuato tenendo conto dell'età e degli altri fattori di rischio.
C'è una serie di altri eventi rari associati all'utilizzo di EP, come un significativo aumento di adenomi epatici benigni (E3₂.Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) ⁽¹⁴⁾. Gli EP possono rappresentare un debole cofattore per il carcinoma cervicale, ma ciò è incerto a causa della difficoltà di controlli adeguati dei fattori di rischio sessuali (E32.Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) ⁽¹⁵⁾.

Fattori di rischio per eventi avversi
Assodato che gli EP sono sicuri per la maggior parte delle donne, va detto che ve ne sono alcune che presentano un rischio maggiore di eventi avversi . È responsabilità dei medici identificarle e trovare per loro metodi alternativi.
Le fumatrici con più di 35 anni di età rappresentano un gruppo ad alto rischio, che dovrebbe evitare l'utilizzo di pillole contenenti estrogeni, specialmente poiché vi è una serie di efficaci metodi contraccettivi ormonali contenenti solo progestinici e dispositivi intrauterini (IUD) che forniscono una protezione da gravidanze indesiderate almeno equivalente.
Un altro gruppo ad alto rischio sono le donne con trombofilia; tale gruppo è stato identificato grazie a studi internazionali che hanno confrontato l'incidenza del tromboembolismo venoso (VTE) con i progestinici di terza generazione verso quelli di seconda generazione. Le donne che non possono sciogliere i coaguli a causa di mutazioni del fattore V di Leiden o per carenza delle proteine S o C, hanno un rischio di VTE che è quasi 10 volte superiore a quello delle altre donne che utilizzano EP. Oggi, tali soggetti a rischio possono essere identificati molto meglio non soltanto interrogandoli sulla loro storia personale di coagulazione ematica, ma anche chiedendo se hanno parenti che hanno avuto molteplici episodi non spiegati di trombosi in età giovanile ⁽¹⁶⁾.
E' stato riconosciuto che molte donne, a cui era stato sconsigliato l'uso degli EP, sono oggi importanti candidate alla contraccezione orale, non solo per l'efficacia contraccettiva degli stessi sul controllo delle nascite, ma anche per i loro benefici effetti non contraccettivi. In questo gruppo potrebbero essere incluse donne con ipertensione controllata, diabete, leiomioma uterino, così come donne che si stanno avvicinando o che sono in menopausa precoce e donne che assumono anticoagulanti. Anche le donne che stanno allattando al seno, ma che completano la dieta dei loro bambini con altre fonti, possono essere candidate ai contraccettivi orali combinati.

Compliance
E' notoriamente bassa la compliance giornaliera dei farmaci nelle patologie croniche o silenti. La percentuale di fallimento con gli EP nel primo anno è del 5-8 %, mentre la percentuale d'insuccesso con uso costante e corretto è inferiore all'1%. Alcune indagini suggeriscono che la donna normalmente salta in media 1 pillola o più al mese ⁽¹⁷⁾, ma i dati raccolti con microchip inseriti nelle confezioni delle pillole indicano che più del 50% delle donne dimentica più di 2 pillole nel terzo ciclo ⁽¹⁸⁾. I medici possono favorire l'uso corretto e costante istruendo le donne circa i benefici di tipo non contraccettivo di cui stanno usufruendo automaticamente utilizzando gli EP (Tabella I) e tenendo in debita considerazione i fastidi che le donne riferiscono. I dati indicano, in media, che molti degli effetti collaterali attribuiti di solito all'uso degli EP si verificano con percentuali non superiori a quelle verificatesi in chi assume placebo ⁽¹⁹⁾. Tuttavia, ogni donna può differire dalla media.
L'uso continuo degli EP può anche eliminare molti problemi di salute (es. emicrania) e disturbi (es. dismenorrea) legati alle mestruazioni . In particolare, i medici possono modificare il modo in cui le pillole vengono assunte per aumentarne l'efficacia. Ciò può essere fatto sia assumendo la pillola il primo giorno di ogni ciclo (iniziare la nuova confezione di pillole di ogni mese il primo giorno del ciclo mestruale, ma mai dopo più di 5 giorni dall'assunzione della sua ultima pillola attiva) o eliminando interamente l'intervallo senza pillola per 2, 3, o più cicli ("biciclico" triciclico" o " uso continuo "). Ad esempio per raggiungere un amenorrea prolungata di solito è necessario che una donna passi attraverso il biciclico o il triciclico con la pillola monofasica utilizzata per uso continuo. Un altro importante elemento clinico da tener presente è che più del 10% di donne che iniziano ad assumere la pillola la interromperà entro un mese ⁽¹⁷⁾.

Effetti benefici degli EP

Effetti contraccettivi
Gli EP hanno un'affidabilità contraccettiva straordinariamente elevata, se assunti meticolosamente (compresa la protezione da gravidanze ectopiche) ⁽²⁰⁾ (E1. Evidenza ottenuta da un'analisi sistematica di tutti i rilevanti trials controllati randomizzati). Tuttavia, c'è una notevole differenza fra le percentuali molto basse di insuccesso degli EP nei trials clinici e l'elevata percentuale di insuccesso nell'utilizzo generale, a causa delle pillole saltate e dei fattori che interferiscono con l'assorbimento ⁽²¹⁾. E' possibile ottimizzare la compliance attraverso dei buoni consigli, l'educazione sanitaria ed istruzioni appropriate.

Effetti di tipo non contraccettivo
Gli EP hanno notevoli effetti benefici sulla salute di tipo non contraccettivo. Questi effetti sono elencati nella tabella II. Tra i diversi effetti, gli EP riducono notevolmente il rischio di infertilità ⁽²²⁾, presumibilmente attraverso una protezione dalla patologia infiammatoria pelvica acuta, gravidanza ectopica ed endometriosi. Nella maggior parte delle condizioni, i benefici diventano più marcati con l'uso prolungato.
Nella maggior parte delle donne, gli EP sono capaci di fornire un controllo sorprendentemente efficace dei sintomi del ciclo mestruale ^(23,24), come menorragia (E2. Evidenza ottenuta da almeno 1 trial controllato randomizzato adeguatamente progettato), dismenorrea (E1. Evidenza ottenuta da un'analisi sistematica di tutti i rilevanti trials controllati randomizzati), sindrome premestruale (E1. Evidenza ottenuta da un'analisi sistematica di tutti i rilevanti trials controllati randomizzati) e sintomi perimestruali (E3₂. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) (quali emicrania) e dolore a metà ciclo (E3. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo). Gli EP possono essere utilizzati per trattare questi sintomi mestruali e, talvolta, i sintomi dell'endometriosi, mioma uterino, cisti ovariche ricorrenti e adenomiosi. La riduzione della perdita di sangue mestruale riduce l'anemia da carenza di ferro (E1. Evidenza ottenuta da un'analisi sistematica di tutti i rilevanti trials controllati randomizzati).
Gli EP non sono efficaci nella prevenzione delle malattie sessualmente trasmesse (STD) come nel prevenire la gravidanza. Sebbene riducano il rischio di malattia infiammatoria pelvica acuta del tratto genitale superiore (E3₂. Evidenza ottenuta da studi comparativi con controlli concomitanti e allocazione non randomizzata [studi di coorte], studi caso-controllo, serie di periodi interrotti con un gruppo controllo) ⁽²⁵⁾, non prevengono la colonizzazione cervicale, e le donne che sono a rischio di contrarre STD devono essere avvisate di utilizzare i profilattici oltre agli EP.

Conclusioni
I moderni EP sono particolarmente efficaci ed abbastanza sicuri per l'uso a lungo termine da parte delle donne, senza fattori di rischio cardiovascolare. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ed altre organizzazioni hanno sviluppato una serie di linee guida, basate sulle prove di efficacia, per stabilire i criteri di elegibilità per iniziare e/o continuare l'uso di EP ^(26,27)

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