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INTERAZIONI TRA TACROLIMUS ED ALTRI FARMACI CON ALCUNI RECENTI CASI CLINICI RIPORTATI IN LETTERATURA

Angelina De Sarro, Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina. Email: desarro@www.unime.it

Casi Clinici:

1. Cloramfenicolo
2. Nefazodone
3. Diltiazem
4. Mibefradil
5. Micofenolato mofetil
6. Nelfinavir
7. Ibuprofen

Il tacrolimus (FK506), agente immunosoppressore relativamente recente, il cui uso è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 1994, è disponibile in Italia dal giugno 2000.
Il farmaco, sebbene strutturalmente non correlato alla ciclosporina, possiede un meccanismo d'azione simile, ma è più potente ed il suo impiego tende ad essere sempre più ampio⁽²²⁾. Viene utilizzato soprattutto nel trapianto di fegato ed anche in quello renale ed è disponibile sia in forma parenterale per uso endovenoso che in capsule per uso orale.
Il tacrolimus interagisce con svariati farmaci di uso comune, esponendo così il paziente al rischio di complicanze cliniche, talora anche gravi.
I meccanismi responsabili di molte di tali interazioni sono spesso di tipo farmacocinetico, per cui è importante un assiduo controllo dei livelli plasmatici di tacrolimus negli individui che assumono uno di quei farmaci di cui è già nota o si sospetta un'interazione con l'immunosoppressore.
Più fattori possono influire sulla farmacocinetica del tacrolimus, ed è stata dimostrata una considerevole variabilità interindividuale nel metabolismo del farmaco. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento è incompleto ed alquanto variabile (dal 4 all'89%)⁽²⁹⁾. Malgrado non sia stata clinicamente rilevata alcuna interferenza con la sua biodisponibilità da parte di altri farmaci, tale evenienza va, tuttavia, considerata, soprattutto sulla base di alcuni studi in vitro da cui risulterebbe possibile un'interazione con gli antiacidi^{(28, 29)}.
Il tacrolimus viene ampiamente metabolizzato ad opera dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) e della glicoproteina P (GpP), sia livello epatico che intestinale, con produzione di almeno otto derivati demetilati ed idrossilati, che risultano essere provvisti di un minore effetto immunosoppressivo, ma la cui tossicità non è nota ⁽⁹⁾.
Pertanto, tutte quelle sostanze che si comportano da substrato o da induttori sia del CYP3A4 che della GpP sono potenzialmente responsabili di interazioni con il tacrolimus^{(2, 8, 29)}.
E' questo il caso, ad esempio dell'eritromicina, del ketoconazolo e di altri farmaci ancora (vedi tabella I) che, ne inibiscono il metabolismo, determinandone aumento delle concentrazioni plasmatiche, con il rischio di favorirne la tossicità^{(1, 4, 11, 14, 17, 25, 31)}.
Di contro, può verificarsi una riduzione dell'effetto immunosoppressivo, con conseguente rischio di rigetto degli organi trapiantati, nel caso in cui la biotrasformazione del tacrolimus venga indotta, come avviene ad esempio con la rifampicina^{(4, 5)}.
C'è ancora da considerare l'eventualità che lo stesso tacrolimus possa influenzare la farmacocinetica di altri farmaci. E' stato, infatti, recentemente dimostrato, dopo assunzione di tacrolimus, un aumento dei livelli plasmatici di acido micofenolico, metabolita attivo di un altro immunosoppressore, il micofenolato mofetil, mentre i dati sono discordanti in merito ad un possibile aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina^{(7, 10, 16, 21, 27)}.
Sono qui di seguito riportati alcuni recenti casi clinici.

Caso 1. Cloramfenicolo⁽²³⁾
Un giovane paziente con trapianto renale viene trattato con dosi standard di cloramfenicolo per un infezione da enterococco resistente alla vancomicina. Già al secondo giorno di trattamento con l'antibiotico, però, i livelli plasmatici di tacrolimus risultano superiori alla norma con un aumento dell'AUC di 7,5 volte. Si è reso, pertanto, necessario ridurne il dosaggio dell'83%.

Commento: il cloramfenicolo inibisce il metabolismo del tacrolimus. Al fine di limitare il rischio della comparsa di effetti tossici, si raccomanda un attento monitoraggio del farmaco in corso di terapia con cloramfenicolo.

Caso 2. Nefazodone⁽²⁰⁾
Un uomo di 57 anni, con funzionalità renale gravemente compromessa in seguito a glomerulonefrite cronica, si è sottoposto a trapianto renale. Dopo 5 giorni dall'intervento viene dimesso e gli viene prescritta un'associazione di prednisone, azatioprina e tacrolimus. A distanza di due anni dal trapianto, il paziente, a causa di una sindrome depressiva, viene trattato con nefazodone (50 mg os 2 volte al giorno). Dopo una settimana, però, egli accusa mal di testa, confusione e disturbi visivi. Viene rilevato un aumento dei livelli serici di creatinina (2.2 mg/dl) e di tacrolimus (>30 ng/ml).

Commento: sia il nefazodone che il tacrolimus sono substrato dell'isoforma CYP3A4, per cui è possibile che l'antidepressivo inibisca il metabolismo del tacrolimus. Si raccomanda un attento monitoraggio dell'immunosoppressore nel caso in cui i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente, per evitare il rischio di neurotossicità e nefrotossicità.

Caso 3. Diltiazem⁽⁶⁾
Un uomo di 68 anni, quattro mesi dopo aver subito il trapianto di fegato, viene ricoverato in terapia intensiva in seguito ad uno stato caratterizzato da diarrea, disidratazione e fibrillazione atriale. Il paziente, in terapia con tacrolimus per via orale (8 mg, 2 volte al giorno), dopo il ricovero in ospedale, inizia un trattamento con diltiazem, per infusione continua il primo giorno e 30 mg ogni 8 ore per os nei giorni successivi. A distanza di tre giorni però, egli comincia ad agitarsi ed appare confuso e talvolta delirante. Il dosaggio plasmatico rivela dei valori piuttosto elevati di tacrolimus (55 ng/ml). Entrambi i farmaci vengono sospesi. Ne consegue una riduzione graduale dei livelli plasmatici dell'immunosoppressore ed un netto miglioramento dello stato mentale del paziente. Ripristinata la sola terapia con tacrolimus, le concentrazioni plasmatiche del farmaco si sono mantenute nella norma.

Commento: entrambi i farmaci sono substrato del CYP3A4 e della GpP. Si raccomanda un attento monitoraggio del tacrolimus ed un'eventuale riduzione del dosaggio nel caso in cui i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente.

Caso 4. Mibefradil⁽¹⁹⁾
Un uomo di 58 anni, cui è stato trapiantato il fegato, per problemi di ipertensione, ha assunto il mibefradil, un nuovo Ca-antagonista, contemporaneamente al tacrolimus. Nei giorni successivi il paziente comincia ad accusare vertigini, senso di fatica e dolori muscolari. Oltre a ciò insorgono alterazioni a carico della funzionalità renale, con aumento della creatininemia e della potassiemia. Il monitoraggio del tacrolimus rileva valori considerevolmente elevati, indice di tossicità (54 ng/ml). Viene deciso di sospendere il mibefradil. Le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus si riportano nella normalità, così come anche gli altri indici e la sintomatologia clinica regredisce.

Caso 5. Mibefradil⁽¹²⁾
Una donna di 62 anni, cui è stato trapiantato il fegato ed è in terapia con tacrolimus, per sopraggiunti problemi pressori, inizia un trattamento con nifedipina. In breve, però, si ha comparsa di edema alle caviglie, per cui viene deciso di sostituire la nifedipina con il mifebradil. Dopo pochi giorni, la donna accusa confusione mentale, insufficienza renale, ed iperglicemia, tipiche manifestazioni tossiche da tacrolimus. Il dosaggio plasmatico del farmaco rileva delle concentrazioni molto elevate (100ng/ml). Viene, allora, sospesa la somministrazione di entrambi i farmaci e le condizioni della paziente migliorano nell'arco di una settimana. Dopo otto giorni, si riprende la somministrazione di tacrolimus ai dosaggi abituali. Ad una successiva determinazione le concentrazioni plasmatiche del farmaco risultano essere nella norma.

Commento: i due farmaci seguono un analogo percorso metabolico, perciò è probabile che il mifebradil inibisca il metabolismo del tacrolimus. Questo è stato uno dei motivi che hanno portato l'FDA alla decisione di ritirare il farmaco dal commercio.

Caso 6. Micofenolato mofetil⁽⁷⁾
Il micofenolato mofetil, approvato dalla Food and Drug Administration per uso orale dopo trapianto renale, rappresenta attualmente, una valida alternativa all'uso dell'azatioprina. Si raccomanda che venga somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.
15 pazienti, sottoposti a trapianto renale, sono stati suddivisi in due gruppi ed attentamente seguiti al fine di evidenziare eventuali interazioni di tipo farmacocinetico. Un gruppo è stato trattato con metilprednisolone e micofenolato mofetil + ciclosporina (10 pazienti), l'altro con metilprednisolone e micofenolato mofetil + tacrolimus (5 pazienti). Il dato più significativo emerso da questo studio è stato che nel secondo gruppo (quello trattato con tacrolimus), ma non nel primo (quello trattato con ciclosporina), si è avuto un aumento dei livelli plasmatici di acido micofenolico (metabolita attivo).

Commento: la combinazione di micofenolato mofetil e tacrolimus richiede il monitoraggio plasmatico dei livelli di acido micofenolico e l'eventuale aggiustamento della dose, onde evitare la comparsa di reazioni tossiche.

Caso 7. Nelfinavir⁽²⁴⁾
Un paziente emofilico di 49, coinfettato da HIV ed HCV, si sottopone a trapianto di fegato. L'uomo, dopo l'intervento viene trattato con nelfinavir e tacrolimus, ma presto compaiono segni di tossicità, quali espressione di una grave interazione tra i due farmaci. E' necessaria una drastica riduzione (70 volte) della dose di tacrolimus, affinché le concentrazioni del farmaco rientrino nel range terapeutico.

Commento: entrambi i farmaci sono substrato del CYP3A4, ma mentre il nelfinavir inibisce il metabolismo del tacrolimus, quest'ultimo non interferisce con il metabolismo del primo. Si consiglia un attento monitoraggio dell'immunosoppressore.

Tabella I. Interazioni farmacocinetiche del tacrolimus

Accanto alle interazioni farmacocinetiche, sono da considerare anche le interazioni di tipo farmacodinamico.
La nefrotossicità, oltre alla neurotossicità ed all'effetto diabetogeno, rappresenta il problema più importante nell'uso clinico del tacrolimus ^{(3, 13, 15, 22, 30)}. La comparsa di tossicità renale, rappresenta, inoltre, una circostanza ancor più grave nel paziente sottoposto a trapianto renale, potendo dipendere sia dalla tossicità diretta del farmaco che dalla reazione di rigetto.

Caso.8. Ibuprofen⁽²⁶⁾
In 2 pazienti, con trapianto di fegato, in seguito a trattamento con tacrolimus ed ibuprofen, si è sviluppato uno stato di insufficienza renale acuta. Dopo sospensione dell'antinfiammatorio, tuttavia, si è avuta una completa regressione della sintomatologia.

Commento: il danno renale da tacrolimus è correlato alle alterazioni indotte dal farmaco nel metabolismo delle prostaglandine. Favorirebbe, infatti, la produzione dei prostanoidi ad attività vasocostrittrice, con conseguente aumento delle resistenze vascolari renali e, pertanto, riduzione del flusso sanguigno e del filtrato glomerulare⁽²⁶⁾. Essendo stato accertato che i livelli plasmatici di tacrolimus si sono mantenuti immodificati nel periodo in cui il paziente ha contemporaneamente fatto uso di ibuprofen (rispetto al periodo di terapia con il solo tacrolimus), si desume che lo stato di insufficienza renale acuta sia stato favorito dagli effetti di entrambi i farmaci a carico del distretto renale. Verosimilmente l'ibuprofen, inibendo la sintesi delle prostglandine, alcune delle quali, com'è ben noto, responsabili di vasodilatazione arteriolare, potrebbe avere alterato l'emodinamica a livello renale, aggravando una eventuale situazione già di per sé compromessa per effetto del tacrolimus⁽¹⁸⁾.

Una interazione simile, della quale però non sono stati sinora riportati casi clinici, è ipotizzabile tra tacrolimus ed ACE inibitori. Infatti, nel caso in cui, in corso di terapia con tacrolimus, si verificasse una situazione di ridotta perfusione renale, l'attivazione del sistema renina-angiotensina sarebbe determinante per il mantenimento della filtrazione glomerulare. L'uso degli ACE inibitori in concomitanza con il tacrolimus, potrebbe, pertanto, favorire l'insorgenza di un grave stato di insufficienza renale⁽¹⁸⁾.
Altri farmaci, ancora, di per sé potenzialmente nefrotossici, come ad esempio aminoglicosidi, amfotericina B ed acyclovir, potrebbero, analogamente, essere coinvolti in interazioni di questo tipo⁽¹⁸⁾.
Concludendo, sono stati qui riportati alcuni casi clinici espressione di interazioni del tacrolimus con altri farmaci, volendo mettere in evidenza i dati più recenti e di maggior rilievo e cercando, ove possibile, di chiarire anche i probabili meccanismi coinvolti, ben sapendo che l'importanza clinica di tali interazioni inciderà sull'indice terapeutico dei farmaci co-somministrati, sulle dosi e, di conseguenza, sul paziente. Riuscire a prevedere una certa interazione, anche sulla base di studi in vitro, può volere dire anche evitarne le conseguenze negative.

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