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RISCHIO DI RABDOMIOLISI E CERIVASTATINA: INTERVENTI REGOLATORI IN EUROPA ED IN USA
(Prof.ssa Adriana Ceci, Dipartimento di Farmacologia e Fisiologia Umana, Bari)

La Cerivastatina è stata introdotta per la prima volta sul mercato pressocchè contemporaneamente in Europa (autorizzata 13 febbraio, commercializzata in UK il 14 aprile 97) ed in USA (autorizzata il 26 giugno 1997, commercializzata il 26 gennaio1998).
Il 'Core Data Sheet' nelle prime due versioni iniziali non riporta alcun riferimento al rischio di miopatia ma già nel febbraio 1998 viene segnalata la possibile elevazione della CPK e la comparsa (rara) di miopatie.
L'andamento delle ADRs viene seguito, secondo quanto previsto dalla normativa sia in Europa che in USA, attraverso la predisposizione di Rapporti Periodici (semestrali) di Drug-safety, predisposti su base internazionale e forniti, contestualmente alle Autorità Regolatorie dei paesi interessati.
Per gli USA tali rapporti sono stati acquisiti dall'FDA, per l'Europa dal Committee on Safety of Medicines (CSM) dell' MCA (UK). Infatti il Regno Unito è stato Reference Member State (RMS) per la registrazione del prodotto Baycol (Cerivastatina) con procedura di Mutuo Riconoscimento.
Secondo la normativa europea per i prodotti autorizzati con procedura di Mutuo Riconoscimento (MR) è compito del RMS trasmettere i Rapporti Semestrali agli altri Stati Membri (CMS) e proporre le necessarie iniziative, su scala europea, connesse a problemi di sicurezza del farmaco, sia spontaneamente sia su sollecitazione di altri SM o dell'EMEA. Le decisioni vengono discusse ed implementate attraverso il Pharmacovigilance Working Party (vedi allegato: Condotta delle procedure di Farmacovigilanza per i Prodotti approvati con Mutuo Riconoscimento).
La tempistica e la natura dei provvedimenti adottati in Europa e in USA è esplicitata nella tabella acclusa.

Tab.1: Interventi Regolatori USA/Europa a seguito delle segnalazioni periodiche di sicurezza del prodotto

DATA

AGENZIA

INTERVENTO

13 febbraio 1997

MCA

Approvazione dosaggi 0,1-0,2-0,3

26 giugno 1997

FDA

0,1-0.2-0,3-0,4-0,8

Gennaio 1999

FDA/MCA (modifica su richiesta BAYER)

Avvertenze: revisione della sezione
Muscolo scheletrico: rari casi di rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta da mioglobinuria) sono stati riportati con cerivastatina e altri farmaci di questa classe. Reazioni Avverse: aggiunta' i seguenti eventi sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato. Anche se tali eventi risultano associati temporalmente con l'uso di Baycol, una relazione causale non può essere facilmente determinata a causa della natura spontanea dei reports e la mancanza di controlli:epatite, miosite, rabdomiolisi talora associata a insufficienza renale (molti casi con uso concomitante di gemfibrozil), orticaria, angioedema, disturbi visivi.

Dicembre 1999

FDA (su richiesta BAYER)

CONTROINDICATIONS:
'The combined use of cerivastatin and gemfibrozil is controindicated due to a risk for rhabdomyolisis and concurrent use should not occur under any circumstances.'

Gennaio 2001

MCA

Richiesta alla Bayer di attivare una Procedura di Variazione delle caratteristiche del prodotto per inserire analoga controindicazione

26 gennaio-13 febbraio 2001

MCA ed altre Agenzie europeeInteressate (su richiesta Bayer

Apertura della 'normale' procedura di variazione per l'inserimento della controindicazione

21 maggio 2001

FDA

'Dear Doctor Letter' per informazioni su modifiche dei dosaggi e delle condizioni d'uso (abbandono del dosaggio 0,8 come start dose e rafforzamento delle avvertenze sui rischi di rabdomiolisi)

7 giugno 2001

Agenzia Spagnola

Richiesta di discussione dei problemi connessi alla cerivastatina presso il PhWP-EMEA

11-13 giugno

PhWP-EMEA

Sollecitazione agli SM a implementare con urgenza la procedura di variazione per la controindicazione all'uso contemporaneo di cerivastatina e gemfibrozil

25-26 giugno

MCA

Attivazione di una 'Urgent Safety Restriction' (modifiche da apportare entro 24 ore: controindicazione, avvertenza sulla frequenza di rabdomiolisi e possibili interazioni che ne aumentano l'incidenza)

26 giugno 2001

MCA e altre Agenzie/Ministeri europei

'Dear Doctor Letter' in applicazione della Urgent Safety Restriction'

7 agosto 2001

MCA

Rapid Alert per preannunciare la decisione della Bayer di ritirare il prodotto in tutti i paesi in cui il gemfibrozil è contestualmente commercializzato.

8 agosto 2001

  

Ritiro dei prodotti di cerivastatina in USA e in Europa.

Commento: l'analisi definitiva della incidenza e delle cause connesse all'insorgenza di rabdomiolisi in corso di trattamento con cerivastatina è ancora in corso. La Bayer presenterà un 'Global Safety Report' a fine settembre e il Pharmacovigilance Working Party dell'EMEA ha messo in programma una riunione di valutazione per il giorno 4 settembre. Certamente sono evidenti dall'esame dei dati su riportati importanti differenze su quanto verificatosi in Europa e negli USA nei confronti dello stesso prodotto commercializzato negli stessi tempi. Saranno particolarmente importanti i confronti definitivi in relazione agli stessi dosaggi (da 0,1 a 0,4).
Sarà comunque difficile giustificare il grande ritardo intercorso tra le modifiche ai documenti rilevanti (SPC- Foglio Illustrativo) apportate in USA (dicembre 1999) e in Europa (giugno 2001). Al momento due fattori sembrano aver influito su tale ritardo e cioè:

  1. la valutazione della Bayer di un potenziale minor rischio dei pazienti europei di incorrere della rabdomiolisi con o senza insufficienza renale e morte. Poiché tale valutazione sembra essere basata su un iniziale più basso numero di eventi segnalati c'è da chiedersi quanto abbia giocato su questo la sottosegnalazione (ben nota) e la diversa organizzazione dei servizi di Farmacovigilanza nazionali e di area europea;
  2. la mancata attivazione delle procedure di Farmacovigilanza previste dal Regolamento 2309/93e che si sarebbero applicate nel caso in cui la cerivastatina fosse stata autorizzata con Procedura Centralizzata Europea. Secondo tale procedura la circolazione immediata all'Agenzia Europea di tutti gli Eventi gravi o inattesi avrebbe favorito la rapida apertura di un procedimento di valutazione e l'assunzione delle necessarie misure.

Conclusione. La lezione derivata dalla cerivastatina dovrebbe indurre una maggiore consapevolezza sull'importanza della farmacovigilanza come fase di sviluppo di un nuovo prodotto e come fonte insostituibile di informazioni. Inoltre, anche per questa via va ripensata l'utilità di mantenere operanti in Europa due modelli di registrazione di cui uno, chiaramente, più debole e 'insicuro' dell'altro.

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