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TORSADES DE POINTES ASSOCIATE ALL'USO DI CHEMIOTERAPICI
Angelina De Sarro, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

La sindrome da torsades de pointes (TdP), conosciuta anche come sindrome del complesso Q-T allungato (LQTS), è una grave forma di tachicardia ventricolare, potenzialmente fatale, che si presenta raramente in forma idiopatica e più comunemente in forma acquisita ^{(8, 29, 37)}.
La forma idiopatica è correlata a specifiche mutazioni in geni che modulano i processi di ripolarizzazione cardiaca. In particolare, sono stati finora individuati sei genotipi (LQT1-LQT6) che coinvolgono i seguenti geni SCN5A, KCNE1, KvLQT1 (o KCNQ1), KCNE2 e HERG (human ether à go-go-related gene), codificanti per alcuni sottotipi di canali ionici a livello cardiaco ^{(23, 27, 31, 37)}. Si deve, infatti, all'inibizione dei canali del K⁺ (I_Ks ed I_Kr) e ad un difetto nell'inattivazione dei canali del Na⁺ il ritardo nella ripolarizzazione ventricolare e conseguentemente il prolungamento della durata del potenziale d'azione, ben evidenziabile all'elettrocardiogramma, con l'aumento del QTc (intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca) ^{(1, 4, 27, 28, 38, 39)}.
Il QTc è il segno clinico più importante in relazione al rischio di insorgenza di TdP, anche se esiste un'elevata variabilità sia intraindividuale che interindividuale. E' stata, inoltre, dimostrata una incidenza di TdP di gran lunga più elevata nel sesso femminile rispetto a quello maschile. .Alterazioni del bilancio elettrolitico, quali ipokaliemia, ipocalcemia ed ipomagnesiemia, così come anche alterazioni della funzionalità epatica e renale, rappresentano fattori dì rischio ^{(9, 23, 24)}.
Da qualche anno, consultando MEDLINE, è possibile rinvenire sempre più spesso segnalazioni di TdP associate all'uso di farmaci.
Il delinearsi di tale situazione, che vede implicate differenti classi terapeutiche, ha indotto la FDA, così come altri analoghi enti di controllo, a sollecitare da parte delle industrie farmaceutiche l'impiego di tecniche più sofisticate e di sistemi più rigorosi nel valutare il potenziale rischio proaritmico dei nuovi farmaci negli studi pre-marketing e di sorveglianza post-marketing. In seguito a ciò, come è a molti noto, taluni farmaci sono stati rapidamente ritirati dal mercato o, in alcuni casi, il loro impiego clinico ha subito rigide restrizioni. E' il caso della grepafloxacina, un fluorochinolone di ultima generazione, ritirato dal mercato alla fine del 1999 dalla stessa casa produttrice e della cisapride, ritirata dal mercato negli USA ed in Gran Bretagna nel luglio 2000, mentre è ancora disponibile in Italia, limitatamente ad alcune situazioni cliniche e sotto stretta osservazione ^{(10, 19, 26)}.
Oltre agli antiaritmici di classe I e III, i farmaci, che a partire dalla metà degli anni '80, sono stati via via associati a prolungamento dell'intervallo QT ed a TdP sono gli anestetici generali, gli antidepressivi triciclici, gli antistaminici anti-H1, i neurolettici, la cisapride, i diuretici, i chemioterapici e per ultimo il tacrolimus ^{(11, 13, 16, 21, 26, 31, 34, 36)}.
In passato, tranne poche eccezioni, non venivano generalmente attribuite agli antibiotici manifestazioni tossiche di una certa gravità a livello cardiaco, ma, negli ultimi anni, le segnalazioni a riguardo sono andate aumentando ^{(26, 31)}. Infatti, macrolidi, chinoloni, antifungini azolici, antimalarici, pentamidina, trimetoprim-sulfametossazolo sono tutti chiamati in causa ^{(11, 16, 26, 31, 34, 35, 36)}.
I macrolidi vengono considerati tra gli antibiotici a più elevato rischio di TdP, sia perché dotati di una capacità proaritmica intrinseca, sia perché inibendo il metabolismo di altri farmaci, possono favorirne la comparsa degli effetti tossici. L'uso concomitante di eritromicina o claritromicina e cisapride è perciò fermamente sconsigliato ^{(26, 31)}.
Studi comparativi condotti sul ratto e successivamente confermati nell'uomo hanno messo in evidenza il seguente ordine di potenziale proaritmico dei macrolidi: eritromicina > claritromicina > azitromicina ^{(25, 26)}. In letteratura vengono segnalati anche due casi di TdP da spiramicina ed uno, probabilmente da clindamicina ^{(11, 34)}.
Un'altra importante classe di chemioterapici, ritenuta fino ad alcuni anni addietro esente da effetti indesiderati a livello cardiaco, è quella dei fluorochinoloni. Le prime segnalazioni sulla cardiotossicità di questi farmaci sono abbastanza recenti e riguardano, come precedentemente detto, soprattutto esponenti di ultima generazione ⁽¹⁰⁾. Tutti i fluorochinoloni sono potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTc, ma l'intensità dell'effetto varia da un composto all'altro. Grepafloxacina e sparfloxacina sono responsabili delle manifestazioni più gravi, mentre in minor misura sembra essere coinvolta la levofloxacina ^{(3, 5, 7, 16, 18, 30, 33)}. Le ultime segnalazioni riportate in letteratura riguardano, infine, due casi di tachicardia, l'uno associato alla moxifloxacina, l'altro alla gatifloxacina, entrambi i farmaci non disponibili in Italia ^{(15, 32)}.
In MEDLINE sono ancora riferiti due casi di prolungamento del QTc con tachicardia ventricolare in seguito all'uso di trimetoprim-sulfametossazolo, mentre diversi casi di TdP vengono attribuiti alla pentamidina ed all'alofantrina ^{(12, 20, 26, 31, 35)}.
Numerose segnalazioni riguardano anche gli antifungini azolici, i quali, però, pur potendo causare direttamente lievi aumenti dell'intervallo QTc, non inducono, di solito, effetti cardiaci clinicamente rilevanti ⁽²⁶⁾. Spesso, questi farmaci vengono chiamati in causa perché responsabili del potenziamento degli effetti indotti da altri farmaci, dei quali inibiscono il metabolismo. TdP sono riferite, soprattutto, in seguito all'uso di itrazaconazolo o ketoconazolo in concomitanza a terfenadina, astemizolo, cisapride e chinidina ^{(14, 36, 41)}.
Al momento sono questi i chemioterapici che, andando ad aggiungersi alla già numerosa schiera di farmaci potenzialmente responsabili di TdP, contribuiscono ad accrescere ulteriormente l'allarme nel mondo scientifico.
Studi recenti hanno dimostrato che un comune polimorfismo genetico è alla base della LQTS da farmaci ^{(31, 37)}. E' stato proposto che taluni individui siano portatori di una forma congenita, ma "silente" di LQTS. Non si evidenzierebbe, infatti, alcun segno clinico della patologia, a meno che non intervenga un qualche fattore che ne faciliti il manifestarsi, quale potrebbe essere appunto l'esposizione a farmaci dotati di proprietà proaritmiche ^{(1, 37)}.
Ricerche a livello molecolare hanno dimostrato che sia il blocco dei canali K⁺HERG, responsabili della formazione della corrente I_Kr, che mutazioni a carico del gene KCNE2, anche questo codificante per un sottotipo di canale I_Kr, sono la causa più comune del prolungamento dell'intervallo QT su base iatrogena ^{(26, 31)}. Farmaci come il dofetilide, la terfenadina e la cisapride, che risultano essere i più potenti inibitori dei canali K⁺HERG (IC50 < 1µM), presentano il maggior rischio di TdP ^{(26, 40)}. Per quanto riguarda gli antibiotici, mutazioni a carico dei geni HERG e KCNE2 sono state riscontrate anche in soggetti con TdP indotte da claritromicina e trimetoprim-sulfametossazolo ⁽³¹⁾.
Nell'ambito dei fluorochinoloni sparfloxacina e grepafloxacina, sono i più potenti inibitori dei canali K⁺HERG, mentre la ciprofloxacina, raramente associata ad alterazioni clinicamente significative del ritmo cardiaco, si è rivelata il più debole inibitore dei canali K⁺HERG ^{(2, 26)}. E' evidente, perciò, che il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e la comparsa di manifestazioni di un certo rilievo dal punto di vista clinico sono strettamente correlate al grado ed all'intensità del blocco dei canali I_Kr ^{(6, 17, 31)}.
A questo punto viene da chiedersi se sia possibile individuare, nelle pur differenti strutture chimiche dei farmaci implicati, un qualche carattere che li accomuni, così da riuscire a correlare struttura chimica e tossicità cardiaca dei composti che bloccano i canali K⁺HERG. Uno specifico farmacoforo sembra ritrovarsi, negli antiaritmici di classe III ed anche nella cisapride, nell'aloperidolo e nell'astemizolo ^{(8, 22)}. Per quanto riguarda i fluorochinoloni, Kang et al ⁽¹⁷⁾ hanno proposto che il differente grado d'inibizione dei canali K⁺HERG e, di conseguenza, la rilevanza clinica delle manifestazioni aritmiche indotte, dipenda soprattutto da precise sostituzioni sul farmacoforo. L'ulteriore conferma di questi dati potrebbe consentire in futuro l'identificazione e la caratterizzazione del/dei farmacofori responsabili dei suddetti effetti, così da riuscire a prevederne il rischio nelle molecole in via di sperimentazione già negli studi preclinici.
Considerato il numero sempre crescente di nuovi farmaci immessi annualmente sul mercato, appare evidente come sia indispensabile per il medico acquisire informazioni quanto più aggiornate sui farmaci potenzialmente responsabili di TdP. Ciò consentirebbe di evitarne l'uso nei soggetti a rischio e di prevederne le eventuali conseguenze.

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