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EFFETTI AVVERSI ED INTERAZIONI TRA FARMACI PER L'OBESITA': ORLISTAT E SIBUTRAMINA
(Dott. Alessandra Russo e Prof. Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina)

INDICE

Premessa

Orlistat

• Meccanismo d'azione
• Farmacocinetica
• Reazioni avverse
• Interazioni

Sibutramina

• Meccanismo d'azione
• Farmacocinetica
• Reazioni avverse
• Interazioni

Bibliografia

Premessa
L'obesità è una delle ultime nicchie vuote nella farmacoterapia, nonostante tale patologia sia frequente, seria e costosa ⁽¹⁾.
Lo STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) ⁽²⁾, uno studio pubblicato di recente, ha dimostrato che la sibutramina, oltre a ridurre il peso corporeo, può avere altri benefici sulla salute, come riduzione dei trigliceridi, del rapporto colesterolo/HDL, dell'insulinemia, del peptide C, dell'acido urico ed aumento delle HDL.
Dal momento che è probabile che le indicazioni della sibutramina si allargheranno ad altre patologie, ci è sembrato importante riportare le reazioni avverse e le interazioni farmacologiche dei farmaci attualmente autorizzati per l'obesità.

ORLISTAT ^(3,4)

L'orlistat è il primo di una classe di farmaci, impiegati per il trattamento dell'obesità, approvato in Europa nel luglio 1998 e negli Stati Uniti nell'aprile 1999.

Meccanismo d'azione. Agisce inibendo la lipasi gastrointestinale e l'assorbimento dei grassi alimentari. Forma un legame covalente con il sito attivo del residuo di serina della lipasi gastrica e pancreatica all'interno del lume gastrico e del piccolo intestino. Poiché questi enzimi non sono disponibili ad idrolizzare i trigliceridi alimentari ad acidi grassi liberi e monogliceridi, vi è un minore assorbimento di grassi. Tale fenomeno provoca riduzione dell'assunzione di calorie che esita in un bilancio energetico negativo e nel calo ponderale. Per tale motivo, non è necessario l'assorbimento sistemico del farmaco per avere una riduzione del peso. Alla dose terapeutica raccomandata (120 mg 3 volte al dì), l'assorbimento dei grassi alimentari è ridotto quasi del 30%.

Farmacocinetica. L'orlistat è somministrato per via orale ed ha un minimo assorbimento sistemico. Il picco plasmatico (< 5 ng/ml) si raggiunge dopo 8 ore dall'assunzione di 360 mg. In base alla misurazione della quantità di grassi nelle feci, l'effetto dell'orlistat si può valutare entro 24-48 ore. In vitro, si lega per il 99% alle proteine plasmatiche (soprattutto lipoproteine ed albumina).
Si ritiene che il metabolismo dell'orlistat a metaboliti debolmente attivi o inattivi avvenga soprattutto all'interno della parete intestinale. Circa l'83% di una singola dose orale di farmaco viene escreta immodificata nelle feci. L'escrezione renale è inferiore al 2% della dose. L'escrezione completa (urinaria e fecale) si ottiene in 3-5 giorni. L'emivita stimata della porzione assorbita è di circa 1-2 ore.

REAZIONI AVVERSE
In trials clinici in doppio cieco, verso placebo, gli eventi avversi associati ad orlistat più frequentemente osservati, nel primo e secondo anno, sono quelli riportati in tabella 1.
Si tratta di reazioni avverse di tipo A, prevedibili in quanto dipendenti dal meccanismo d'azione.

Queste ed altre reazioni avverse comunemente osservate, di solito lievi e transitorie, sono diminuite durante il secondo anno di trattamento. In generale, la comparsa di tali eventi è avvenuta entro tre mesi dall'inizio della terapia. Nell'insieme, circa il 50% di tutti gli episodi di eventi avversi gastrointestinali è durato meno di 1 settimana e non più di 4, anche se in alcuni individui si sono protratti per 6 mesi o più.
Nei trials clinici controllati, l'8.8% dei pazienti trattati con orlistat ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi (soprattutto gastrointestinali), in confronto al 5.0% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella 2, sono elencati altri eventi avversi manifestatisi in 7 trials clinici multicentrici in doppio cieco, verso placebo, con una frequenza inferiore al 2% fra i pazienti trattati con orlistat (120 mg 3 volte al dì) e con un'incidenza superiore al gruppo trattato con placebo nel primo e nel secondo anno, senza relazione con il farmaco in studio.

E' stato riportato ⁽⁵⁾ recentemente un caso di ipertensione arteriosa

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE (tabella 3)

SIBUTRAMINA ^(3,4)

Meccanismo d'azione. Agisce inibendo la ricaptazione di alcuni neurotrasmettitori, ma non favorendone il rilascio. Si ritiene che agisca sulla ricaptazione della serotonina (aumento di sazietà), dell'adrenalina (aumento del metabolismo) e, in maniera inferiore, della dopamina.

Farmacocinetica. Il farmaco viene somministrato per via orale. E' assorbito rapidamente da parte del tratto gastrointestinale e subisce un esteso metabolismo di primo passaggio con la formazione di due metaboliti farmacologicamente attivi. Viene metabolizzato principalmente dal fegato attraverso l'isoenzima Citocromo P4503A4. L'eliminazione avviene attraverso le feci, i reni ed il fegato.
I pazienti che assumono sibutramina possono ottenere una riduzione fino al 5-10% del loro peso corporeo basale. Oltre alla perdita di peso, si ha riduzione dell'uricemia e modificazioni benefiche sui lipidi sierici.
E' consigliato ai soggetti con indice di massa corporea (BMI) >= 30 kg/m², ma se esistono altri fattori di rischio, quali diabete mellito, dislipidemia e ipertensione, può essere utilizzato anche dai pazienti con BMI > 27 kg/m².
E' controindicato ai pazienti in terapia con inibitori delle monoaminoossidasi o anoressizzanti ad azione centrale.

REAZIONI AVVERSE
Negli studi condotti verso placebo, il 9% dei pazienti con sibutramina (n=2068) ed il 7% dei pazienti con placebo (n=884) ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi.
Negli studi sull'obesità, condotti verso placebo, gli eventi più frequentemente osservati sono risultati: secchezza delle fauci, anoressia, insonnia e stipsi.
Gli eventi avversi in questi studi sono occorsi in meno dell'1% dei soggetti trattati con sibutramina e più frequentemente che in quelli trattati con placebo.

Tali eventi sono elencati nella tabella 4.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati in < 1% di tutti i pazienti che hanno ricevuto sibutramina negli studi premarketing controllati e non.

• Organismo in toto: febbre
• Apparato digerente: diarrea, flatulenza, gastroenterite, disordini dentari
• Metabolismo: edemi periferici
• Sistema muscoloscheletrico: artrite
• Sistema nervoso: agitazione, crampi alle gambe, ipertonia, alterazione del pensiero
• Sistema respiratorio: bronchite, dispnea
• Cute e annessi: prurito
• Organi di senso: ambliopia
• Sistema urogenitale: disturbi mestruali

Altri eventi avversi importanti:

Convulsioni: Sono state riportate convulsioni come evento avverso in 3 su 2068 (0.1%) pazienti trattati con sibutramina ed in nessuno dei 884 pazienti trattati con placebo in studi premarketing verso placebo sull'obesità. Due dei 3 pazienti con convulsioni avevano fattori potenzialmente predisponenti; 1 aveva una precedente storia di epilessia (1 ebbe una diagnosi successiva di tumore cerebrale). L'incidenza in tutti i soggetti che hanno ricevuto sibutramina (3 su 4588 soggetti) era < 0.1%.

Ecchimosi e disordini della coagulazione: Ecchimosi e lividi sono stati osservati in 0.7% dei pazienti trattati con sibutramina e in 0.2% dei pazienti trattati con placebo negli studi pre-marketing verso placebo sull'obesità. Un paziente ebbe un modesto e prolungato sanguinamento durante un piccolo intervento chirurgico a livello facciale. La sibutramina può avere un effetto sulla funzione piastrinica per i suoi effetti sulla captazione della serotonina.

Nefrite interstiziale: E' stata riportata nefrite interstiziale acuta confermata da biopsia in 1 paziente obeso che stava ricevendo sibutramina durante gli studi pre-marketing. Dopo sospensione del farmaco, fu eseguita dialisi e furono somministrati corticosteroidi orali, la funzione renale si normalizzò e la guarigione fu completa.

Alterazione dei parametri di laboratorio: Come evento avverso è stata riportata alterazione dei parametri di funzionalità epatica, quali aumento di AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasi alcalina e bilirubina nell'1.6% dei pazienti obesi trattati con sibutramina in confronto all'0.8 dei pazienti trattati con placebo. In questi studi, valori potenzialmente significativi dal punto di vista clinico come la bilirubina totale >= 2 mg/dL, aumenti di ALT, AST, GGT, LDH e fosfatasi alcalina >= 3 volte superiori al valore normale si sono verificati in 0% (fosfatasi alcalina) e 0.6% (ALT) dei pazienti trattati con sibutramina e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. I valori anormali tendevano ad essere sporadici, spesso riducendosi con il prosieguo del trattamento e non hanno dimostrato una chiara correlazione dose-risposta.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE (tabella 5)

Bibliografia.

1. Collins P, Williams G. Drug treatment of obesity: from past failures to future successes? Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 13-25)
2. James WPT, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 2119-2125.
3. http://cp.gsm.com/fromcpo.asp
4. http://www.rxlist.com/
5. Persson M, Vitols S. Orlistat associated with hypertension. BMJ 321: 87

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