LINEZOLID: MIELODEPRESSIONE REVERSIBILE E ANEMIA SIDEROBLASTICA. SEGNALAZIONI SPONTANEE E RELATIVE PROBLEMATICHE.
(Alessandra Russo e Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università degli Studi di Messina)
Caso 1 (1)
Un uomo di 70 anni assunse per 4 mesi linezolid (600 mg BID), per un'infezione da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) contratta durante innesto Gore-Tex femorale-popliteo. Durante tale periodo, la conta piastrinica si ridusse da 215 x 103 a 60 x 103/µL, l'emoglobina diminuì da 14.3 a 7.0 g/dL e la conta dei reticolociti era 0 %. I livelli di vitamina B12 e di folato erano normali, la sideremia era 158 µg/dL (28.3 µmol/L), la capacità totale di legare il ferro era pari a 166 µg/dL (29.7 µmol/L) e la saturazione del ferro era del 95 %. L'esame del midollo osseo dimostrò un aumento del 30% del tessuto emopoietico, aumento dei depositi di ferro, maturazione di leucociti megaloblastoidi, abbondanti megacariociti ed aplasia eritroide (rapporto mieloide/eritroide = 174:1) con eritroblasti vacuolati. Dieci giorni dopo la sospensione del linezolid, la conta piastrinica e i livelli di emoglobina tornarono nella norma, la saturazione del ferro si ridusse a 25% e la conta dei reticolociti aumentò a 5.8 %.
Caso 2 (1)
Una donna di 43 anni assunse per 6 settimane linezolid (600 mg BID), per un'infezione cronica da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), a livello di un seno facciale. Durante tale periodo, la conta piastrinica si ridusse da 399 x 103 a 206 x 103/µL, l'emoglobina diminuì da 14.1 a 12.8 g/dL e la conta dei reticolociti era 0 %. I livelli di vitamina B12 e di folato erano normali, la sideremia era 214 µg/dL (38.3 µmol/L). La capacità totale di legare il ferro era pari a 286 µg/dL (51.2 µmol/L) e la saturazione del ferro era del 74 %. Cinque giorni dopo aver sospeso il linezolid, un campione bioptico del midollo osseo mostrò riduzione dei depositi del ferro e rari eritroblasti vacuolati. Una settimana dopo, la conta piastrinica e i livelli di emoglobina tornarono nella norma, la saturazione del ferro si ridusse a 9 % e la conta dei reticolociti aumentò a 2.4 %.
Caso 3 (1)
Una donna di 61 anni, affetta da diabete di tipo 2, assunse linezolid (600 mg BID), per un'osteomielite metatarsale da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). Nel giro di 2 settimane, i reticolociti si ridussero da 1.4 a 0% e la saturazione del ferro aumentò da 22 a 65 %. Il farmaco fu sospeso per 2 settimane, poi, con il consenso della paziente, fu nuovamente somministrato per altre 4 settimane. Durante quel periodo, i reticolociti diminuirono di nuovo da 4.5 a 0 %, le piastrine si ridussero da 294 x 103 a 125 x 103/µL, l'emoglobina da 9.9 scese a 8.0 g/dL, mentre la saturazione del ferro aumentò dal 10 al 96 %. Dopo la sospensione del linezolid, tutti i valori tornarono ai livelli normali.
Caso 4 (2)
Un uomo di 61 anni, affetto da osteomielite cronica alle gambe da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Morganella morganii, venne trattato con intervento chirurgico di detersione e antibiotici quali linezolid (600 mg BID) e ofloxacina (400 mg BID) per 60 giorni.
Il paziente assumeva anche ranitidina. Durante tale periodo, la conta delle piastrine e dei leucociti rimase stabile, mentre la concentrazione dell'emoglobina diminuì progressivamente da 15.4 a 7.8 g/dL. Era presente anemia microcitica (volume corpusculare medio: 83 fL), con una conta di reticolociti pari a 28 x 103/µL. I livelli serici di vitamina B12, folato, e ferritina erano normali. La sideremia aumentò a 219 µg/dL (valore normale: < 175 µg/dL), mentre la transferrina diminuì a 150 mg/dL (valore normale: > 200 mg/dL). L'esame del midollo osseo mostrò alterazione dell'eritropoiesi con megaloblastosi, proeritroblasti vacuolati e più del 15% di sideroblasti circolari patognomonici. La somministrazione di linezolid fu sospesa e la ranitidina venne sostituita con omeprazolo. Il paziente ricevette anche 2 unità di eritrociti. Tre settimane dopo la sospensione di linezolid, l'emoglobina era normale con un aumento marcato dei reticolociti (150 x 103/µL).
La risposta dell'azienda farmaceutica, produttrice del farmaco.
In una lettera all'editore del Lancet, il dottor Arellano (3), vicepresidente e funzionario capo della sicurezza della Pharmacia, ditta produttrice del linezolid, riferisce che l'azienda aveva chiesto ad ematologi indipendenti di analizzare l'anamnesi e la patologia del midollo osseo dei primi 2 casi descritti (il terzo caso non era stato segnalato fino al 14 marzo 2001).
Nel primo caso, gli ematologi avevano dichiarato che una ridotta conta dei leucociti, la presenza di precursori eritroidi con ridotta maturazione della serie eritrocitaria, la reversibilità e la ridotta presenza di cellule non erano compatibili con la diagnosi di aplasia eritroide. Piuttosto ritenevano che tali risultati fossero compatibili con un'anemia in un paziente di 70 anni con patologie concomitanti ed un'infezione cronica. Nel secondo caso, secondo gli ematologi, la biopsia del midollo osseo era normale per una paziente con un'emoglobina di 12.8 g/dL. In entrambi i casi, l'anemia si è risolta dopo sospensione del farmaco.
Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il linezolid provoca mielodepressione reversibile, prevedibile e dipendente dalla dose e dal tempo. Dati ricavati dai trial clinici controllati condotti prima dell'approvazione (Aprile 2000) hanno dimostrato che il linezolid è stato associato ad un lieve (1 %) aumento dell'incidenza cumulativa di trombocitopenia dopo 2 settimane di terapia. Non c'è stato aumento del rischio di anemia o neutropenia.
La Pharmacia, che monitorizza gli eventi avversi in tutto il mondo, ha ricevuto 30 segnalazioni spontanee di anemia reversibile da linezolid, compresi i 2 casi riportati sopra. Tutti i casi si svilupparono in soggetti in trattamento con linezolid che avevano patologie concomitanti che predisponevano ad anemia. Tali pazienti ricevevano spesso farmaci concomitanti associati ad anemia. Non è stato riportato nessun evento clinicamente significativo.
Il dottor Arellano (3) concorda con Green e coll. (1) che sia importante che i medici sappiano di questo rischio associato a linezolid. Infatti dal 5 marzo 2001, sul sito dell'FDA è stata pubblicata una "Dear health care professional letter"
FDA) e la Pharmacia ha anche inviato la lettera agli operatori sanitari americani. La lettera fornisce informazioni sui fattori di rischio associati allo sviluppo di questi eventi avversi ematologici e fornisce linee guida per il monitoraggio ematico. Queste informazioni sono state aggiunte anche nel foglietto illustrativo del farmaco.
Secondo il dottor Arellano (3), nessuno dei 3 casi descritti da Green e coll. (1) è compatibile con una diagnosi di pancitopenia, infatti il linezolid non è considerato genotossico e non è stato associato ad anemia aplastica.
Risposta del dottor Green e coll.
Green e coll. (4) aggiungono che da quando la loro lettera è stata pubblicata, sono stati osservati altri 10 casi di anemia, reticolocitopenia ed aumento della saturazione del ferro.
Tali pazienti, di cui 7 erano donne, avevano un'età compresa tra 24 e 81 anni ed avevano assunto linezolid (600 mg BID) per almeno 2 settimane.
Alcuni di questi pazienti stavano assumendo altri farmaci mentre altri assumevano solo linezolid. In tutti i casi citati, i parametri di laboratorio (saturazione del ferro e conta dei reticolociti) tornarono nella norma, una volta sospeso il linezolid, effetto che fu osservato anche dal dottor Abena e coll. nel paziente affetto da anemia sideroblastica comparsa durante assunzione di linezolid.
Bibliografia
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