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ANGIOEDEMI NON ISTAMINO-DIPENDENTI CAUSATI DA FARMACI
Prof. Angelo Agostoni, Istituto di Medicina Interna, Università di Milano

La maggior parte delle manifestazioni angioedematose anche se non accompagnate da orticaria sono causate da reazioni allergiche o parallergiche e l'istamina è il principale mediatore. Esistono tuttavia delle forme che non rispondono al trattamento con antiistaminici e questo può rappresentare per il medico un difficile problema diagnostico e terapeutico. Gli angioedemi cutanei non istaminergici non sono pruriginosi, non sono dolorosi, né si presentano con manifestazioni eritematose, si localizzano al volto, al tronco, agli arti ed ai genitali e si risolvono nel giro di 2-4 giorni senza segnale. Se vengono interessate le mucose delle prime vie respiratorie si possono manifestare delle gravi crisi asfittiche, mentre per un interessamento delle mucose gastrointestinali si possono avere violenti dolori addominali con vomito e diarrea.
Gli angioedemi non istaminergici possono essere dovuti a cause diverse (carenza congenita od acquisita dell'inibitore della prima frazione del complemento, familiare, ecc.). Tra questi vanno annoverate anche reazioni farmacologiche. Poiché in questo caso non sono state evidenziate reazioni immunologiche, l'eventuale ricerca di anticorpi è inaffidabile. D'altra parte i meccanismi in gioco possono essere diversi. Inoltre, una delle maggiori difficoltà diagnostiche è rappresentata dalla possibile mancanza di un rapporto cronologico tra l'assunzione del farmaco e la comparsa dell'angioedema. La segnalazione di manifestazioni angioedematose che insorgono in corso di trattamento con farmaci diventa quindi essenziale per il loro riconoscimento. Manifestazioni angioedematose sono state riscontrate in corso di trattamento con 1) ACE-inibitori, 2) antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, 3) agenti fibrinolitici, 4) estrogeni, e 5) sporadicamente con altri farmaci.

  1. ACE-inibitori. Gli ACE-inibitori sono i farmaci responsabili del maggior numero di casi di angioedemi. Infatti, pur manifestandosi solo nello 0,1-0,5% dei casi trattati, il largo uso di questi farmaci (decine di milioni di soggetti) sembra essere responsabile della morte di alcune centinaia di casi all'anno per edema della glottide. Le manifestazioni angioedematose cutanee, addominali e laringee associate all'uso degli ACE inibitori sono simili a quelle che si riscontrano nei pazienti con carenza di C1-inibitore. Il meccanismo patogenetico sembra essere legato alla ridotta degradazione della bradichinina (BK). Infatti l'ACE non inibisce solo l'angiotensina I, ma interviene anche nell'inattivatore BK ed alti livelli di BK sono stati evidenziati nel plasma durante episodi acuti di angioedema. Tuttavia, poiché la degradazione di BK è bloccata in tutti i pazienti trattati con ACE-inibitori, ma gli episodi di angioedema e gli incrementi di BK si manifestano incostantemente e solo in una piccola percentuale di pazienti è probabile che altri fattori vengano a concorrere. Abbiamo inoltre evidenziato che durante gli angioedemi da ACE-inibitori gli alti livelli di BK non si accompagnano, contrariamente agli angioedemi da carenza di C1-inibitore, ad un incremento dei prodotti di degradazione del chininogeno ad alto peso molecolare che è il precursore di BK. Ciò fa ritenere che il meccanismo patogenetico degli antiogedemi da ACE-inibitori è legato alla ridotta catabolizzazione di BK ed è stato ipotizzato che in questi casi coesista un difetto di un enzima serico.
    Un importante problema che si riscontra nell'individuare gli angioedemi legati all'assunzione di Ace-inibitori è legato al fatto che le manifestazioni cliniche possono comparire per la prima volta a distanza di poche ore o di parecchi anni (anche 8 anni). Questa ritardata comparsa delle manifestazioni fa sì che spesso non ne venga riconosciuta la causa e che quindi parecchi pazienti continuino ad assumere il farmaco. E' anche possibile però che i soggetti che hanno assunto il farmaco per lungo tempo continuino ad avere per un breve periodo episodi di angioedema anche dopo la sospensione del farmaco. Infatti gli ACE-inibitori certamente non mediano l'angioedema attraverso una reazione allergica o idiosincratica, ma sembrano piuttosto facilitarne la comparsa in individui predisposti.
  2. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Mentre gli ACE-inibitori agiscono sull'ACE circolante e quindi bloccano i suoi effetti sulla trasformazione di angiotensina I ed angiotensina II e sulla catabolizzazione della BK, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (i cosiddetti sartanici) non agiscono sull'ACE ma bloccano l'effetto dell'angiotensina II a livello recettoriale e conseguentemente non comportano aumenti di BK. Poiché il sistema callicreina-chinine non sembra coinvolto, questi farmaci producono angioedemi attraverso meccanismi non ancora noti e diversi da quelli degli ACE-inibitori. Tuttavia, l'incidenza di angioedemi in corso di trattamento con antagonisti per i recettori dell'angiotensina II risulta molto minore che con gli ACE-inibitore.
  3. Agenti fibrinolitici. Casi gravi di angioedema sono stati segnalati dopo trattamento con agenti fibrinolitici in pazienti con infarto miocardico e ischemico, ictus cerebrale, trombosi venosa profonda. Le complicanze angioedematose si sono verificate sia con streptochinasi che con attivatore tissutale del plasminogeno. E' possibile che questi fenomeni siano da ricondurre alla massiva formazione di plasmina. Infatti la plasmina facilita la generazione di BK dal chininogeno ad alto peso molecolare, sia attivando il sistema di contatto trasformando il fattore XII nella sua forma attiva, sia aumentando la suscettibilità del chininogeno ad alto peso molecolare al clivaggio ad opera della callicreina.
  4. Estrogeni. Sono state descritte delle forme familiari di angioedema che riguardano solo le donne. In alcuni di questi pazienti gli epidosi di angioedema erano strettamente legate agli estrogeni, sia se somministrati per via esogena come contraccettivi o terapia sostitutiva, che prodotti per via endogena ( per es. durante la gravidanza). Queste forme sono ereditarie, ma il meccanismo biochimico rimane attualmente sconosciuto. Oltre alle forme familiari la somministrazione di ormoni femminili può scatenare crisi di angioedema in pazienti con carenza di C1-inibitore. E' d'altra parte noto che la somministrazione di ormoni maschili può prevenire gli attacchi di angioedema in soggetti con carenza di C1-inibitore.
  5. Altri farmaci. Segnalazioni isolate di angioedema sono state descritte in corso di trattamento con metoprololo, calcio-antagonisti, amiodarone e, molto recentemente, con acetilcisteina ad alte dosi. In campo psichiatrico è stata segnalata la comparsa di angioedema in soggetti in trattamento con risperidone e paroxetina.

CONCLUSIONI
Parecchi farmaci, anche se con meccanismi diversi, possono essere responsabili di angioedema. Una delle maggiori difficoltà nella loro individuazione è rappresentata dalla possibile mancanza di una stretta relazione cronologica tra la comparsa dei sintomi di angioedema e l'assunzione del farmaco. Ciò può comportare il mancato riconoscimento della dipendenza dal farmaco. E' quindi necessario che ai rispettivi centri di monitoraggio vengano segnalati, attravero estese osservazioni cliniche, tutti i casi di angioedema in corso di trattamento con qualsiasi tipo di farmaco.

Bibliografia:

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  5. Agostoni A., Cicardi M.: Drug-induced angioedema without urticaria. Incidence, prevention and management. Drug Safety 2001; 24(8):599-606.

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