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Rabdomiolisi e statine. I dati della FDA
(Laura Galatti, Alessandra Russo e Achille P. Caputi, Dipartimento Sperimentale e Clinico di Medicina e Farmacologia, Università di Messina).

La rabdomiolisi è una condizione caratterizzata da necrosi delle cellule del muscolo e da successivo rilascio dei contenuti del muscolo scheletrico in circolo ^(1-2). Ciò può portare a complicazioni come danno renale acuto seguente a mioglobinuria, arresto cardiaco o aritmia dovuti a ipercaliemia ed ipocalcemia e sindrome di scompenso risultante da gonfiore del muscolo e successiva compressione dei nervi e dei vasi sanguigni ⁽¹⁾. Benchè la rabdomiolisi sia un evento avverso raro della terapia con statine, l'uso ampiamente diffuso di questa classe di farmaci la rende oggi clinicamente importante ⁽³⁾.
La FDA ha recentemente analizzato tutte le segnalazioni spontanee di rabdomiolisi da statine, statunitensi e straniere, effettuate in 29 mesi, fra il novembre 1997 e il marzo 2000 ⁽⁴⁾, nonché tutte le segnalazioni statunitensi, pervenute entro il 26 giugno 2001, di morte per rabdomiolisi associata all'uso delle statine dal momento della loro introduzione in commercio negli USA ⁽⁵⁾.
Nel primo caso, sono stati presi in considerazione il numero totale di segnalazioni (quella iniziale più le eventuali altre nel follow-up), il numero dei singoli casi, l'età, il sesso, la frequenza di farmaci concomitanti ed interagenti che potevano aver concorso alla rabdomiolisi.
Nel secondo caso sono state prese in considerazione le segnalazioni in cui erano riportate e validate una associazione temporale tra diagnosi clinica di rabdomiolisi e uso di una statina ed in cui il decesso era risultato direttamente o indirettamente causato dalla rabdomiolisi.
Gli autori dei due lavori informano che, benché siano stati usati i database dell'FDA, le opinioni espresse sono personali e non dell'FDA.
In 29 mesi sono stati raccolti 458.111 casi di eventi avversi di cui 409 di rabdomiolisi associati alle statine attualmente in commercio (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina) più 192 casi associati alla cerivastatina. Questi 409 casi hanno prodotto 640 segnalazioni, di cui 31 fatali.
Ci sono poi stati 2032 casi di altri disordini del muscolo scheletrico imputati alle statine in commercio e 117 alla cerivastatina.
Nelle tabelle 1, 3, 5, 7, 9, sottostanti sono riportati i casi di rabdomiolisi per ciascuna delle statine in commercio.
Nelle tabelle 2, 4, 6, 8, 10 sono riportati i casi di rabdomiolisi fatale riscontrati negli Stati Uniti. Nella tabella 11 sono riportati in generale i casi segnalati di altri disordini muscoloscheletrici imputati alle statine in commercio.
Nella tabella 12 sono riportati i casi in cui la rabdomiolisi è risultata frutto di un'interazione fra statina ed altri farmaci.

Atorvastatina

Fluvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Al fine di valutare il rischio/beneficio della cerivastatina, in confronto alle altre statine in commercio, vengono riportati i casi di rabdomiolisi e di rabdomiolisi fatale osservati negli Stati Uniti (tabella 13 e 14).

Cerivastatina

Discussione

Le statine sono solitamente ben tollerate ^(6-7); i principali effetti avversi includono dispepsia, disturbi gastro - intestinali, cefalea, mialgia, disturbi del sistema nervoso centrale e disordini del sonno ^(8-9). Gli eventi avversi clinicamente più significativi includono epatotossicità ed anomalie del muscolo-scheletriche ⁽¹⁰⁾. Con l'uso eccessivo della terapia si verificano raramente aumenti transitori degli enzimi epatici e della creatina-chinasi ^(11,12).
Quando le statine vengono prescritte come monoterapia, nello 0.1-0.5% della popolazione si verifica miopatia dose-dipendente (definita come un aumento di 10 volte della concentrazione di creatina-chinasi). L'incidenza di miopatia aumenta fino a 10 volte quando le statine vengono somministrate con altri agenti che sono metabolizzati per mezzo di una via biochimica comune. Senza l'intervento clinico, la miopatia può progredire fino a rabdomiolisi potenzialmente rischiosa per la vita, approssimativamente nello 0.04-0.2% della popolazione ⁽¹³⁾.
Poiché il numero delle segnalazioni ricevute è relativo all'ampiezza di uso del farmaco, non è possibile, anche a causa della sottosegnalazione delle reazioni avverse, effettuare un reale confronto tra le statine sulla base dei dati sopra riportati.
Ciò nonostante, si può affermare quanto segue:

1. la rabdomiolisi fatale è un evento raro tra i consumatori di statine presenti attualmente sul mercato (< 1 decesso per milione di prescrizioni);
2. la rabdomiolisi fatale da cerivastatina risulta 16-80 volte superiore a quello delle altre statine;
3. la fluvastatina presenta un minor numero di interazioni con altri farmaci rispetto alle altre statine. Ciò probabilmente a causa del fatto che viene metabolizzata attraverso il CYP 2C9, mentre le altre attraverso il CYP 3A4, che è la via metabolica principale per i farmaci oggi in commercio.

Bibliografia

1. Poels PJ, Gabreels FJ. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 1993; 95: 175-192.
2. Dayer-Berenson L- Rhabdomyolysis: a comprehensive guide. ANNA J 1994; 21: 15-18.
3. Prescription drug expenditures in 2000: the upward trend continues. A report by the National Institute for Health Care Management research and Educational Foundation. May 2001 (cited 2001 sep 20). Available from: URL: http://www.nihcm.org.
4. Omar MA e Wilson J P. FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother 2002; 36: 288-295.
5. Staffa J, Chang J and Green L.: Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med, 2002; 346: 539-540.
6. Illingworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Ter 1994; 16: 366-385.
7. Pedersen TR, Tobert JA. Benefits and risks of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reappraisal. Drug Saf 1996; 1: 11-24.
8. Steiner A et al. Comparative review of the adverse effects of treatments for hyperlipidemia. Drug Saf 1991; 6: 118-130.
9. Hsu I et al. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercolesterolemia. Ann Pharmacother 1995; 29: 743-759.
10. Herman R. Drug interactions and the statins. Can Med Assoc J 1999; 161: 1281-1286.
11. Stalenhoef AF et al. Efficacy and tolerability of simvastatin (MK-733). Am J Med 1989; 87: 39-43.
12. Ziegler O, Drouin P. Safety, tolerability and efficacy of simvastatin and fenofibrate - a multicenter study. Simvastatin-Fenofibrate Study group. Cardiology 1990; 77 (suppl):50-57.
13. Berland Y et al. Rhabdomyolysis with simvastatin use (letter). Nephron 1991; 57: 365-366.

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