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TOSSICITÀ GASTROINTESTINALE DEI FARMACI INIBITORI SELETTIVI DELLA CICLOOSSIGENASI-2: SEGNALAZIONE DI CASI CLINICI
Alessandro Franceschi, Marco Tuccori, Corrado Blandizzi, Mario Del Tacca
Laboratorio di Farmacovigilanza, Centro Interdipartimentale di Ricerche di Farmacologia Clinica e Terapia Sperimentale, Università di Pisa

Ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali sono gli effetti avversi principali indotti dai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS convenzionali hanno la capacità di inibire, in modo non selettivo, le due isoforme dell'enzima cicloossigenasi (COX): COX-1 e COX-2.
La COX-1 è un enzima costitutivamente espresso in molti tessuti, tra cui la mucosa gastrica, dove determina la produzione di prostaglandine responsabili del mantenimento dell'integrità della mucosa stessa; la COX-2 è l'isoforma inducibile dell'enzima e può essere espressa nei fibroblasti, nei macrofagi e in altre cellule che partecipano alla risposta infiammatoria.
I FANS non selettivi, inibendo entrambe le isoforme enzimatiche, riducono la risposta infiammatoria (dovuta alla COX-2) e interferiscono negativamente con il mantenimento dell'omeostasi della mucosa gastrica (sostenuta dalla COX-1).
Gli inibitori selettivi di COX-2 sono stati sviluppati con l'intenzione di ottenere un'efficace azione antiinfiammatoria e analgesica, riducendo il rischio di effetti collaterali a livello gastrointestinale. Per l'uso clinico sono disponibili in Italia due farmaci dotati di alta affinità per la COX-2: celecoxib e rofecoxib.
In questa nota sono riportati e commentati alcuni casi clinici di tossicità digestiva associata all'uso di celecoxib e rofecoxib e i rapporti divulgati dalla Food and Drug Administration (FDA), dal Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP) e dal Medicines Control Agency/Committee on Safety of Medicines (MCA/CSM).

CASE REPORT

CASE REPORT 1^[1]: Una donna di 69 anni è stata ricoverata per la comparsa di crampi addominali. Otto settimane prima del ricovero, la paziente era risultata positiva al test anticorpale per l'Helicobacter pylori e quindi sottoposta a terapia eradicante con lansoprazolo, amoxicillina e claritromicina. La paziente era stata inoltre trattata con tramadolo (analgesico oppioide) per una patologia artritica. Il tramadolo era stato successivamente sostituito con celecoxib, somministrato alla dose di 100 mg 2 volte al giorno, sei settimane prima del ricovero. Durante la terapia con celecoxib la paziente ha sviluppato un forte dolore epigastrico, a causa del quale è stato protratto di altre due settimane il trattamento eradicante per Helicobacter pylori, fino a 15 giorni prima dell'ingresso in ospedale. La paziente ha riferito che in questo periodo il dolore epigastrico persisteva. Al momento del ricovero, un'esofago-gastro-duodenoscopia ha evidenziato una grave gastropatia erosiva, con molteplici emorragie petecchiali e piccole lesioni che interessavano il corpo e l'antro dello stomaco. Istologicamente non è stata riscontrata alcuna infiammazione nel corpo gastrico, mentre è stata osservata una modesta infiammazione nell'antro dello stomaco. Queste caratteristiche sono compatibili con una gastropatia indotta da FANS. Le indagini sierologiche non hanno rilevato la presenza di Helicobacter pylori. Il trattamento con celecoxib è stato sospeso e la paziente è stata trattata con omeprazolo alla dose di 40 mg per via orale due volte al giorno per una settimana. La terapia è stata quindi proseguita con una sola dose quotidiana di omeprazolo per la settimana successiva, fino alla scomparsa del dolore.

CASE REPORT 2^[2]: Una donna di 72 anni, affetta da ipertensione e artrosi, si è presentata per la valutazione di una radiculopatia lombare dovuta a stenosi spinale. La paziente assumeva già atenololo 5 mg/die, paracetamolo 650 mg al bisogno e naprossene 1 g/die (iniziato da 26 giorni).
Oltre al dolore, riferito all'area lombosacrale, la paziente lamentava anche dolore allo stomaco associato a nausea. Accertamenti eseguiti in seguito alla comparsa della sintomatologia addominale hanno identificato sangue occulto nelle feci e la gastroscopia ha evidenziato la presenza di un'ulcera gastrica di 5 mm sulla grande curvatura dello stomaco. E'stata quindi interrotta la somministrazione di naprossene e prescritto omeprazolo 20 mg/die.
Nonostante tale trattamento avesse favorito la scomparsa del dolore epigastrico, a distanza di 12 giorni dalla sospensione del naprossene, la paziente ha iniziato a lamentare forti dolori alla colonna vertebrale e, per tale ragione, è stata sottoposta a terapia con celecoxib alla dose di 200 mg/die. Entro 72 ore dall'inizio del trattamento si è manifestato un intenso dolore gastrico che ha richiesto il ricovero d'urgenza. Durante le 3 ore seguenti la paziente ha sviluppato ipotensione arteriosa (75-40 mmHg), tachicardia (150 battiti/min) e tachipnea (40 atti respiratori/min). Per mezzo di un esame radiografico è stata evidenziata la presenza di aria sotto il diaframma, indicativa di perforazione viscerale. Si è reso necessario un intervento chirurgico allo scopo di ridurre un'ulcera gastrica del diametro di 2 cm che si era complicata con perforazione. La paziente ha tollerato l'intervento chirurgico e ha avuto un buon decorso postoperatorio.

CASE REPORT 3^[3]: Un uomo di 71 anni ha manifestato sintomi di debolezza, nausea e melena per i quali si è reso necessario il ricovero ospedaliero. Il paziente soffriva di fibrillazione atriale, ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia, attacchi ischemici transitori (TIA), gotta e reflusso gastroesofageo, ma non aveva mai sofferto di ematemesi o di fenomeni emorragici.
Da 6 mesi il paziente era regolarmente sottoposto a terapia con i seguenti farmaci: warfarina, cimetidina, isosorbide mononitrato, fosinopril, furosemide, digossina, gemfibrozil, carvedilolo, colchicina e trazodone. A distanza di 7 giorni dal ricovero, al paziente è stata prescritta la somministrazione di celecoxib, alla dose di 100 mg due volte al giorno, per il trattamento di una patologia artritica delle anche. Dopo 5 giorni di trattamento con celecoxib, il paziente ha manifestato la comparsa di nausea e debolezza, in coincidenza con l'emissione di feci nere, in assenza di ematemesi o ematochezia. Il paziente non assumeva altri tipi di farmaci antiinfiammatori oltre a quello prescritto.
L'assunzione di warfarina, alla dose di 5 mg/die, si protraeva già da 3 anni a causa di una fibrillazione atriale cronica e di episodi di attacchi ischemici (TIA) di cui il paziente soffriva, ed era seguita da un attento monitoraggio, effettuato ogni due mesi, del tempo di protrombina e dell'International Normalizing Ratio (INR) che oscillava tra valori di 1.90 e 2.90. Sedici giorni prima dell'inizio della terapia con celecoxib, il valore di INR era di 2.10 e dopo 7 giorni di assunzione del farmaco antiinfiammatorio tale valore è salito a 4.00.
All'esame fisico, la pressione arteriosa è risultata di 119/55 mmHg, la frequenza cardiaca di 74 battiti/min in posizione supina e di 93 battiti/min in posizione seduta. L'addome risultava trattabile e non dolente. Non erano presenti segni di insufficienza epatica cronica. Le feci erano di colore piceo e positive al test per la ricerca del sangue. I dati di laboratorio hanno fornito i seguenti risultati: piastrine 330000/µl, globuli bianchi 6100/µl, volume corpuscolare medio 85 fl, azotemia 43 mg/dl, creatininemia 10 mg/dl.
I risultati dei test di funzionalità epatica e il valore degli elettroliti rientravano nell'intervallo di normalità. L'ematocrito aveva inizialmente un valore del 40% ed è diminuito al 31% il giorno successivo al ricovero.
Al momento del ricovero é stata sospesa la somministrazione di warfarina e di celecoxib ed è stato prescritto un inibitore di pompa protonica (omeprazolo). Il paziente è stato inoltre trasfuso con 3 unità di plasma per normalizzare il tempo di protrombina.
Un'esofago-gastro-duodenoscopia, eseguita a distanza di 12 ore dal ricovero, ha evidenziato un'ulcera di 5 mm nell'antro gastrico e una diffusa gastropatia emorragica. L'esame sierologico è risultato negativo per infezione da Helicobacter pylori. Il paziente ha avuto un decorso regolare ed è stato dimesso dopo 6 giorni. Alla dimissione è stata nuovamente prescritta la somministrazione di warfarina.
Per quanto gli autori non escludano la possibilità che il paziente potesse avere una patologia ulcerosa latente e che il sanguinamento sia stato indotto dalla ipoprotrombinemia dovuta alla somministrazione di warfarina^[*], i risultati degli esami endoscopici hanno tuttavia evidenziato un aspetto della mucosa gastrica compatibile con la presenza di una gastropatia emorragica diffusa. Per questo motivo gli autori hanno ipotizzato che il sanguinamento digestivo del paziente fosse il risultato di una gastropatia indotta da celecoxib e che la diatesi emorragica sia stata accentuata dallo stato di ipoprotrombinemia.

^[*] NB: Sebbene un'interazione tra warfarina e celecoxib fosse stata inizialmente esclusa da uno studio su volontari sani^[17], tuttavia tale interazione è stata recentemente evidenziata, soprattutto in pazienti anziani, grazie ad alcune segnalazioni spontanee pervenute all'FDA^[18], tanto che l'associazione con warfarina è tuttora controindicata nella scheda tecnica di celecoxib. Warfarina e celecoxib sono metabolizzati entrambi dal citocromo P2C9 (CYP2C9) e la competizione dei due substrati per lo stesso enzima potrebbe aumentare la biodisponibilità di warfarina e causare ipoprotrombinemia con conseguente rischio di emorragia.

CASE REPORT 4^[4]: Una donna di 77 anni, affetta da artrosi, è stata trattata con rofecoxib 25 mg/die. La paziente non aveva mai sofferto in precedenza di disturbi gastrointestinali o fenomeni di intolleranza in seguito all'assunzione di FANS e non ha ricevuto altri farmaci contemporaneamente al trattamento con rofecoxib. In passato essa aveva assunto naprossene e diclofenac in associazione con misoprostolo e non aveva manifestato eventi avversi a carico del tratto gastroenterico.
Tre settimane dopo aver iniziato la terapia con rofecoxib, la paziente è stata ricoverata in ospedale per la comparsa di ematemesi e melena. Al momento del ricovero, essa presentava ipotensione arteriosa (100/60 mmHg) e tachicardia (117 battiti/min). La concentrazione ematica di emoglobina, inizialmente pari a 11g/dl, è diminuita a 8 g/dl dopo 8 ore. Un'endoscopia del tratto digerente prossimale, eseguita dopo 12 ore dal ricovero, ha rivelato la presenza di ampie erosioni della mucosa gastrica con segni di recente emorragia.
La paziente è stata trasfusa con tre unità di sangue e trattata con omeprazolo senza ulteriori complicazioni.

RAPPORTI DELLE AGENZIE INTERNAZIONALI DI FARMACOVIGILANZA

RAPPORTI DELLA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA)^[5]: La FDA ha esaminato i dati su celecoxib e rofecoxib, raccolti dal servizio di sorveglianza postmarketing, in occasione di una riunione tenuta nel Febbraio 2001, allo scopo di decidere i provvedimenti da adottare in relazione ai risultati emersi dagli studi CLASS e VIGOR.
Fino a Ottobre 2000 sono pervenute alla FDA (Adverse Event Reporting System) oltre 1200 segnalazioni, provenienti dagli Stati Uniti, di sanguinamento, ostruzione, perforazione o stenosi a carico del tratto gastrointestinale associati all'uso di celecoxib o rofecoxib, tra i quali 73 casi di morte.
I casi di decesso (36 associati a celecoxib, 37 a rofecoxib) sono stati analizzati allo scopo di identificare i fattori di rischio per eventi gastrointestinali fatali associati all'uso di inibitori selettivi di COX-2. Su un totale di 73 pazienti, 46 (63%) erano donne e l'età mediana era di 79 anni (da 28 a 99).
Il tempo medio di insorgenza dell'evento avverso era di 15 giorni. Tranne che in tre casi, i pazienti avevano assunto i farmaci secondo le dosi raccomandate, indicate nel foglietto illustrativo.
Quindici pazienti (20%) avevano già presentato in passato episodi di ulcera gastrica e 7 (10%) avevano manifestato sanguinamento del tratto gastrointestinale. Diciassette pazienti (23%) non mostravano alcun elemento che facesse ipotizzare la presenza di fattori di rischio per l'insorgenza di eventi avversi gastrointestinali, ad eccezione dell'età avanzata. In 7 casi (10%), il coxib veniva assunto in associazione con un inibitore di pompa protonica o misoprostolo. In 5 casi (7%) il sanguinamento digestivo ha peggiorato altri eventi patologici che sono stati causa diretta della morte del paziente.
Il sanguinamento digestivo è stato riscontrato in 31 pazienti (40%) e in alcuni casi è stata localizzata la sede dell'emorragia: in 16 casi a livello gastrico, in 10 nel duodeno, 2 nell'intestino crasso e nel retto ed 1 solo caso nell'intestino tenue. In 9 casi (12%) si è verificata la perforazione completa e in un caso l'ostruzione del lume intestinale.

Riportiamo di seguito la traduzione integrale di un "Talk Paper" della FDA, pubblicato in data 11 aprile 2002 sul sito internet www.fda.gov, dal titolo: "La Food and Drug Administration (FDA) approva nuove indicazioni e variazioni del foglietto illustrativo del farmaco antiartritico Vioxx® (rofecoxib)"

"La FDA ha approvato un'ulteriore indicazione per l'uso di Vioxx® (rofecoxib) nell'artrite reumatoide in aggiunta alle indicazioni precedentemente approvate per il trattamento dell'artrosi e del dolore. La FDA ha inoltre approvato un nuovo testo del foglietto illustrativo e nuove precauzioni d'uso che si basano sui risultati dello studio VIGOR (Vioxx® Gastrointestinal Outcames Research).
Lo studio VIGOR, di tipo prospettico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di un anno, ha posto a confronto circa 4000 pazienti che assumevano Vioxx® alla dose di 50 mg al giorno (due volte la dose massima approvata per l'uso cronico) con circa 4000 pazienti trattati con il farmaco antinfiammatorio non steroideo naprossene, somministrato alla dose standard di 1000 mg al giorno.
Lo studio ha dimostrato che Vioxx® è associato ad una più bassa incidenza di gravi reazioni avverse gastrointestinali, quali sanguinamento, perforazione e ostruzione, in confronto a naprossene. La riduzione del rischio è di circa il 50% per quanto riguarda il valore cumulativo stimato per Vioxx® (0.52%) in confronto a naprossene (1.22%).
Lo studio ha inoltre evidenziato una più elevata percentuale cumulativa di eventi avversi cardiovascolari e tromboembolici gravi (quali angina pectoris ed eventi vascolari periferici) nel gruppo trattato con Vioxx® (1.8%) rispetto al gruppo trattato con naprossene (0.6%). I dati ricavati da due studi minori, che mettevano a confronto placebo e Vioxx® alla dose di 25 mg al giorno, non hanno tuttavia evidenziato differenze nella percentuale di eventi avversi cardiovascolari e tromboembolici gravi. Pertanto il rapporto tra uso di Vioxx® ed eventi cardiovascolari nello studio VIGOR non è stato tuttora chiarito.
In seguito ad un attento esame dei risultati emersi dallo studio VIGOR, la FDA ha adottato le raccomandazioni dell'Arthritis Advisory Committee del 8 febbraio 2001, secondo le quali il foglietto illustrativo di Vioxx® avrebbe dovuto includere le avvertenze riguardanti gli apparati gastrointestinale e cardiovascolare. L'Arthritis Advisory Committee ha sottolineato che le avvertenze, concernenti gli eventi avversi gastrointestinali dei FANS, avrebbero potuto essere modificate ma non eliminate dal foglietto illustrativo di Vioxx®. Queste avvertenze mettono in guardia i pazienti e i medici sul rischio di ulcere digestivi, sanguinamenti e perforazioni.
L'Arthritis Advisory Committee ha anche consigliato di inserire, nel foglietto illustrativo di Vioxx®, i dati emersi sull'apparato cardiovascolare allo scopo di rendere accessibili a medici e pazienti le informazioni attualmente disponibili sui rischi potenziali e sui benefici che comporta l'uso di Vioxx® nei confronti di naprossene. Le nuove informazioni, approvate dalla FDA e inserite nel foglietto illustrativo, avvertono i medici di prescrivere Vioxx® con cautela a pazienti con disturbi cardiaci di tipo ischemico e sottolineano che non è raccomandato l'uso cronico di Vioxx® alla dose di 50 mg.
Il nuovo foglietto illustrativo fornisce inoltre informazioni, ottenute da studi svolti su pazienti con artrite reumatoide, trattati cronicamente con Vioxx® alla dose di 25 mg al giorno. I risultati di questa indagine dimostrano che l'uso di Vioxx® è associato ad un'incidenza di ipertensione più elevata rispetto al naprossene, somministrato alla dose di 1000 mg al giorno.
Infine, la sezione del foglietto illustrativo dedicata agli anziani ribadisce il fatto che tali pazienti hanno un rischio elevato di eventi avversi gastrointestinali e renali gravi, quali sanguinamento digestivo e insufficienza renale acuta, un'avvertenza già presente tra quelle relative all'uso di tutti gli altri FANS."

RAPPORTO DEL CANADIAN ADVERSE DRUG REACTION MONITORING PROGRAM (CADRMP)^[14]: Tra il 25 Ottobre 1999 e il 23 Novembre 2000, il CADRMP ha ricevuto dal territorio nazionale 151 segnalazioni che descrivevano 417 reazioni avverse associate all'uso di rofecoxib. Delle 151 segnalazioni, 91 sono state classificate come gravi (56 femmine, 29 maschi, 6 di sesso non specificato); l'età era compresa tra 32 e 94 anni e il 48% dei pazienti era di età superiore a 65 anni. A fronte di 25 casi (16.6%) di eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare, e di 31 casi (20.5%) di eventi avversi a carico dell'apparato urinario e del metabolismo, 62 casi (41.1%) riguardavano disturbi dell'apparato gastrointestinale.
Tra le 151 segnalazioni sono stati riportati 5 casi di morte associati all'uso di rofecoxib con l'osservazione "il farmaco può aver contribuito". Di esse 2 erano dovute a cause sconosciute, 1 ad arresto cardiaco, 1 ad ulcera duodenale emorragica e 1 ad infarto miocardico e ulcera duodenale perforata.
L'autore del rapporto suggerisce che, sebbene l'uso di inibitori selettivi di COX-2 sia associato a una riduzione degli eventi avversi gastrointestinali, i medici devono considerare che il loro impiego, in presenza di fattori di rischio, può provocare fenomeni di tossicità gastrointestinale. I fattori di rischio di eventi avversi digestivi sono: l'età avanzata, l'uso concomitante di corticosteroidi e/o anticoagulanti, anamnesi positiva per ulcere gastrointestinali ed emorragie, uso di FANS a dosi elevate, fumo, consumo di alcool e condizioni di salute precarie.

RAPPORTO DEL MEDICINES CONTROL AGENCY/COMMITTEE ON SAFETY OF MEDICINES (MCA/CSM)^[16]: Tra Giugno 1999 (data dell'immissione in commercio di rofecoxib in Gran Bretagna) e Luglio 2000 la MCA/CSM ha ricevuto 1120 segnalazioni di sospette reazioni avverse associate all'uso di rofecoxib. Circa il 50% (554 casi) di queste riguardava l'apparato gastrointestinale. In particolare sono state raccolte 68 segnalazioni (12%) di perforazioni, ulcere e sanguinamenti, dei quali 44 si sono risolti con la guarigione e 5 con il decesso. In 6 casi, oltre al rofecoxib, sono stati segnalati come co-responsabili l'aspirina o un altro FANS, e in altri 10 casi i pazienti stavano comunque assumendo anche aspirina.
I dati principali di questo rapporto sono riassunti nelle tabelle 1 e 2.

COMMENTO

Per quanto le informazioni, fornite dalle segnalazioni, non permettano di stabilire in maniera inequivocabile un'associazione causale tra gli eventi avversi e l'esposizione ai farmaci inibitori selettivi di COX-2, e sebbene gli eventi possano riflettere l'incidenza spontanea dei disturbi gastrointestinali nella popolazione, esse stimolano la riflessione e suggeriscono l'opportunità di organizzare un'attenta sorveglianza postmarketing su questi farmaci.
Studi recenti, sull'espressione della COX-2 a livello del tratto gastroenterico, hanno suggerito che le prostaglandine, prodotte da questo enzima nello stomaco, mediano effetti benefici e protettivi in presenza di processi infiammatori e lesivi a carico della mucosa^[6-7]. Questa ipotesi è sostenuta dal fatto che, in presenza di lesioni della mucosa gastrica, si verifica un aumento di espressione dell'RNA messaggero che codifica per la COX-2, e tale incremento regredisce in seguito alla risoluzione del processo patologico^[6-7-8]. Anche nel caso della gastrite indotta da Helicobacter pylori, si osserva un aumento dell'espressione della COX-2 nella mucosa gastrica^[9].
In presenza di stati infiammatori, il blocco della produzione delle prostaglandine, attraverso l'inibizione di COX-2, può interferire con i meccanismi di riparazione dei tessuti. Infatti studi di laboratorio hanno dimostrato che gli inibitori selettivi di COX-2 rallentano i processi riparativi a livello di ulcere gastriche indotte sperimentalmente^[6,10], mentre questi farmaci non hanno alcun effetto sulle mucose gastriche intatte^[13].
Generalmente è raccomandata l'interruzione della terapia con FANS in seguito alla comparsa di disturbi a carico del tratto gastrointestinale, anche se questo può comportare la riacutizzazione della patologia per la quale il farmaco antiinfiammatorio era stato prescritto^[11]. In molti di questi casi si ricorre all'uso di misoprostolo o di farmaci inibitori di pompa protonica che assicurano un effetto protettivo e curativo sulla mucosa gastrica ^[12].
Le indicazioni derivanti dalle sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli inibitori specifici di COX-2 sono validi strumenti terapeutici^[15]. Recentemente sono state sviluppate linee guida, per la prescrizione dei farmaci COX-2 selettivi, da parte dell'International COX-2 Study Group. Queste linee guida consigliano un trattamento con farmaci inibitori selettivi di COX-2, per i pazienti a rischio di sviluppare eventi avversi digestivi da FANS convenzionali (Tabella 3). Le stesse linee guida hanno portato alla proposta dello schema terapeutico illustrato nella Figura 1.
E' importante notare che nei pazienti descritti dai case reports discussi nei paragrafi precedenti, erano state seguite le linee guida suggerite dall'International COX-2 Study Group. Tuttavia ciò non è stato sufficiente ad impedire il manifestarsi di eventi avversi gastrointestinali gravi.
Dall'analisi dei case reports e delle note diffuse dalle agenzie internazionali emerge la necessità di rivedere le linee guida per ridurre il rischio di insorgenza di eventi avversi digestivi durante il trattamento con farmaci inibitori selettivi di COX-2.
Nel caso di pazienti con rischio elevato di sviluppare tossicità digestiva, appare opportuno valutare la possibilità di prescrivere farmaci inibitori di pompa protonica o misoprostolo in concomitanza all'uso di inibitori COX-2 selettivi.

TABELLE

Figura 1: Raccomandazioni per l'uso di inibitori specifici di COX-2 nella pratica clinica secondo l'International COX-2 Study Group[16]

* col termine "fattori di rischio" si intendono quelli indicati in Tabella 3.

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18. US FDA safety alert. June 1999 (www.fda.gov/medwatch/safety/1999/celebr.htm)

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