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ANEMIA EMOLITICA DA CEFOTETAN. SEGNALAZIONE DI CASI CLINICI
Angelina De Sarro, Sezione di Farmacologia, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Premessa
Diversi casi di emolisi immuno-mediata associati all'uso di cefalosporine, soprattutto di 2° e 3° generazione, vengono riportati in letteratura. Di questi un numero considerevole riguarda il cefotetan, farmaco di largo impiego nel paziente chirurgico. Nell'ultimo decennio, l'American Red Cross Blood Services di Los Angeles ne ha segnalato 35 casi, di cui 8 con esito fatale ⁽⁷⁾.
Le osservazioni cliniche (emolisi sia extravasale che intravasale) e i dati di laboratorio evidenziano il coinvolgimento di meccanismi di ipersensibilità differenti ^(1-19).

Casi clinici

Caso 1 ⁽¹⁶⁾
Il paziente C.A., di anni 61, iperteso e con asma bronchiale, in trattamento con ramipril, fluticasone, salmeterolo, teofillina, fenoterolo + ipratropio bromuro, viene ricoverato presso la locale chirurgia generale per un intervento di asportazione di un polipo degenerato nel colon trasverso, dopo tentativo non riuscito di resezione endoscopica. Viene operato il 4.12.2000 e posto in trattamento subito con cefotetan 1 g x 2, metronidazolo 500 mg x 2 fino al 11.12, ketoprofene al bisogno, metoclopramide e dexpantenolo dall'8.12. Il decorso postoperatorio è caratterizzato da problemi di canalizzazione con posizionamento di SNG, per quadro subocclusivo in data 9.12, rimosso l'11.12. In data 10.12 si ha comparsa di febbricola, globuli bianchi 10.900, Hb 13.8. Il giorno seguente compare ittero importante (bil. totale 15.9, transaminasi neg.): l'eco epatica evidenzia fegato ingrandito, colecisti distesa, non calcoli, non dilatazione delle vie biliari. In data 12.12 bilirubina tot. 16.8, diretta 6.7, Hb 7.8, G.B. 21.000: viene posta ipotesi diagnostica di anemia emolitica per cui si sospende l'antibioticoterapia e si inizia trattamento cortisonico. Il giorno seguente un aggravamento delle condizioni generali del paziente, con insufficienza respiratoria, ne determina il trasferimento in terapia intensiva, dove viene sottoposto a ventilazione meccanica e sedazione. Hb arriva a 4, globuli bianchi a 37.000, bilirubina tot. 23, LHD 2664, aptoglobine assenti, test di Coombs diretto positivo, G6PD nella norma, resistenze globulari non significative. Il trattamento cortisonico viene potenziato e si aggiungono IG umana per uso endovenoso 1 g/kg. In serata la bilirubinemia scende a 12, e una nuova eco epatica evidenzia comparsa di splenomegalia, con area liquida di 2 cm di diametro all'interno. Si esegue una TAC addominale senza contrasto.
Il 14.12 compaiono turbe del ritmo, desaturazione, instabilità pressoria, turgore alle giugulari, elevati valori di PVC e insufficienza renale.
Dopo il riscontro di TVP all'arto inferiore sinistro si pone il sospetto clinico di embolia polmonare e viene iniziato un trattamento anticoagulante con eparina. Si ha risalita della bilirubina a 15, iniziale movimento delle transaminasi, leucocitosi ingravescente (fino a 65.000), LDH 2.900, Hb 7: vengono trasfuse 4 unità di sangue e ripresa la terapia antibiotica con piperacillina + tazobactam. In data 16.12 un'ecografia addome superiore evidenzia netto aumento della raccolta splenica liquida, confermata da una TAC addominale. Nonostante altre due trasfusioni Hb 7.4, G.B. 87.000, bil. totale risalita a 21, bil. diretta 12, transaminasi 1103/476, LDH 7000. Il paziente decede nella prima mattinata del 17.12. Al riscontro autoptico viene identificata come causa di morte una embolia polmonare massiva. Un test di Coombs indiretto (prelievo eseguito il 16.12) dopo sensibilizzazione delle emazie con cefotetan, risulta positivo sia per il siero che per l'eluato.

Considerazioni
I casi di emolisi autoimmune da cefotetan riportati in letteratura sono oltre 30, alcuni con esito fatale. L'anemizzazione può essere grave, secondaria ad emolisi prevalentemente intravascolare, determinata da anticorpi in genere diretti contro un coniugato immunogenico costituitosi a seguito del legame del farmaco con una proteina plasmatici. Gli immunocomplessi formatisi aderiscono agli eritrociti; segue attivazione del complemento e lisi, talora massiva, delle emazia. A distanza di almeno una settimana dall'inizio della terapia antibiotica (spesso solo profilattica) compaiono: anemizzazione rapida, ittero a bilirubina prevalentemente indiretta, aumento della LDH, riduzione o azzeramento dell'aptoglobina, comparsa di emoglobinuria. Quest'ultima, in caso di emolisi grave, può determinare tubulopatia ed insufficienza renale acuta.
Il caso descritto si caratterizza per un'anemizzazione acuta e severa, insorta all'ottavo giorno di terapia con cefotetan (prontamente sospeso). Il test di Coombs diretto positivo attestava la presenza di autoanticorpi adesi alle emazie. La positività del test indiretto in presenza del farmaco confermava il coinvolgimento dello stesso fenomeno autoimmune. La comparsa di splenomegalia è verosimilmente da riferire all'aumento della funzione emocateretica della milza. Le cause ultime di morte (embolia polmonare massiva) non sono peraltro probabilmente correlate in via diretta alla malattia emolitica.
Il trattamento delle anemie emolitiche da farmaci si basa sulla somministrazione di cortisonici a dosi medio alte ed emotrasfusioni; in casi selezionati può essere indicata la plasmaferesi, allo scopo di rimuovere gli immunocomplessi. Le alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa sono generalmente più attive qualora prevalga l'emolisi da attivazione macrofagica in sede splenica.
Seppur rare, le anemie emolitiche da farmaci vanno prese in considerazione nel caso di anemie a rapida insorgenza accompagnate da ittero indiretto (da richiedere bilirubinemia frazionata). Il test di Coombs può rapidamente confermare la genesi autoimmune e la specificità del processo. Da tenere in debito conto il rischio potenzialmente mortale di queste forme.

Caso 2 ⁽¹⁴⁾
Una donna di 63 anni, rinvenuta dai suoi familiari in stato confusionale, con tachipnea, vomito e vertigini, viene ricoverata in ospedale. La donna era stata dimessa dallo stesso ospedale da appena tre giorni. Infatti, nove giorni prima era stata sottoposta ad intervento di riparazione di ernia e colecistectomia. In quella circostanza non le era stata praticata alcuna trasfusione. Gli esami di laboratorio danno i seguenti risultati: Hb 38 g/l, conta dei leucociti 30.9 x 10⁹/l, conta piastrinica normale ed evidenza di importante emolisi (policromasia, sferociti, reticolocitosi, LDH elevata).
Il test di Coombs diretto risulta, tuttavia, negativo (si tratta probabilmente di un falso negativo dovuto alla imponente emolisi, con residua presenza di emazie rivestite di IgG).
La paziente viene immediatamente trasfusa con 4 unità di globuli rossi concentrati per cui l'Hb si porta a 91 g/l. Sia la TAC che l'esame ecografico escludono che la grave anemia sia dovuta ad emorragia addominale. La paziente si riprende senza complicazioni e, all'atto delle dimissioni, viene indirizzata all'ematologo con diagnosi di presunta emolisi ad eziologia incerta.
L'ematologo sospetta possa trattarsi di un'emolisi su base immune ad insorgenza ritardata, forse conseguente alla terapia eseguita in occasione dell'intervento. Viene osservato, infatti, che in quella circostanza la donna è stata trattata con 3 dosi di cefotetan (complessivamente 3 g in 48 ore) a scopo profilattico. Risulta, inoltre, che un anno prima la donna era stata trattata con 9 dosi di cefotetan senza alcun effetto collaterale in occasione di un intervento chirurgico per fistola colocutanea.
Nessuno degli altri farmaci usati durante e dopo l'intervento di ernia e colecistectomia (sufentanil, vecuronio, propofol, neostigmina, glicopirrolato, meperidina, morfina, dimenidrinato, proclorperazina, lorazepam, ranitidina) è noto possano causare emolisi.
Viene ripetuto il test di Coombs che risulta questa volta positivo (sia per le IgG che per il complemento). Le determinazioni seriche danno i seguenti valori: IgG 1/32000 e IgM 1/10240.

Caso 3 ⁽¹⁵⁾
Una donna di 46 anni, sofferente di agorafobia ed affetta da carcinoma squamoso della cervice uterina, metastatico, viene ricoverata per la comparsa di vomito e dolori addominali. Prima del ricovero la donna era stata sottoposta a radioterapia e trattata con carboplatino ed era, inoltre, in terapia con fluoxetina, lorazepam, meperidina, oxazepam, e ranitidina. Al momento del ricovero, le viene diagnosticato un blocco intestinale da radiazioni, per cui, alla paziente viene iniziata alimentazione parenterale totale per un mese. Durante questo periodo alla donna viene somministrato per 4 giorni cefotetan alla dose di 1 g iv ogni 12 ore. (NB. La donna era già stata trattata con lo stesso antibiotico sei mesi prima e più volte trasfusa). A distanza di una settimana dalla sospensione della terapia antibiotica, però, la concentrazione di Hb serica si riduce da 105 a 53 g/l e quella della bilirubina serica totale aumenta da 5.13 a 47.88 µmol/l. Le concentrazioni di Hb serica e bilirubina totale si riportano ai valori precedenti la somministrazione dell'antibiotico dopo una settimana. Contemporaneamente compare trombosi venosa profonda dell'occhio sinistro per cui si rende necessario iniziare terapia con eparina che verrà interrotta dopo tre settimane per la notevole riduzione del numero delle piastrine (da 151.000 x 10⁹/l un mese prima del ricovero a 69.000 x 10⁹/l). A distanza di un mese dal ricovero, durante il quale la paziente ha ricevuto numerose trasfusioni, persistendo l'ostruzione intestinale, viene deciso di eseguire una laparotomia esplorativa con rimozione delle aderenze e resezione ileocecale. Gli esami di controllo eseguiti in occasione dell'intervento chirurgico danno i seguenti valori: Hb serica 113 g/l, ematocrito 0.338 e bilirubina 5.13 µmol/l.
Dopo l'intervento, alla paziente viene di nuovo somministrato il cefotetan alla dose di 2 g iv ogni 12 ore e metronidazolo alla dose di 500 mg iv ogni 8 ore. A distanza di 24 ore si ha comparsa di ittero intenso e di insufficienza respiratoria per cui è necessario intubare la paziente. Il giorno successivo compare anche grave insufficienza renale. Gli esami di laboratorio eseguiti forniscono i seguenti risultati: Hb serica 85 g/l, bilirubina serica totale 425,8 µmol/l, bilirubina diretta 318.1 µmol/l e bilirubina indiretta 107.7 µmol/l. La creatinina serica è aumentata da 61.88 a 335.9 µmol/l.
La terapia con cefotetan viene sospesa e sostituita con clindamicina fosfato ed aztreonam e viene iniziato un trattamento con metilprednisolone alla dose di 50 mg iv ogni 6 ore, dose che verrà successivamente raddoppiata. Nei due giorni successivi l'Hb serica continua a scendere fino a raggiungere 46 g/l. Nei quattro giorni seguenti la bilirubina serica totale aumenta fino a 945.6 µmol/l, di cui 750.7 µmol/l di diretta e 194.94 µmol/l di indiretta.
Le prove immunologiche evidenziano il test di Coombs diretto fortemente positivo e debolmente positivo il test antiIgG. Intanto, nonostante la sospensione della terapia con eparina, le piastrine continuano a diminuire fino a raggiungere il valore di 9000 x 10⁹/l. Non è stato possibile testare la presenza di eventuali anticorpi anti-eparina a causa della spontanea aggregazione piastrinica. Tuttavia, il test eseguito dopo due settimane, risulta negativo.
Viene iniziato un trattamento giornaliero di plasmaferesi ed emodialisi che dura due settimane ed in cui la paziente necessita di numerose trasfusioni di sangue e di piastrine. Dopo 14 giorni, l'ittero si risolve completamente e l'Hb serica aumenta a 95 g/l, la bilirubina serica totale si riduce a 30.8 µmol/l e le piastrine si portano a 60.000 x 10⁹/l. Il metilprednisolone viene gradualmente ridotto a 20 mg/die e contemporaneamente le vengono somministrate per quattro giorni gamma-globuline alla dose di 400 mg/kg iv. La donna viene estubata a tre settimane dall'intervento, ma le condizioni peggiorano rapidamente per cui muore dopo quattro giorni.
Gli indici di laboratorio indicano la presenza di immunocomplessi.

Caso 4 ⁽¹²⁾
Un uomo di 68 anni viene ricoverato in ospedale per dolori addominali. Esami eseguiti: gruppo sanguigno 0 Rh+, Hb 16,2 g/dl ed ematocrito 45%. Dopo qualche giorno dal ricovero, la sintomatologia dolorosa si accentua e compare la febbre (38.8 °C), per cui l'uomo viene trattato con cefotetan alla dose di 2 g di iv. Subito dopo comincia ad accusare vertigini, astenia e facile stancabilità. Successivamente compare grave distress respiratorio accompagnato da aumento della pressione arteriosa (180/100 mmHg 100/min). Il prelievo di sangue immediatamente eseguito è completamente emolizzato, rendendo impossibile effettuare indagini di laboratorio.
Dopo due ore e compare un dolore al petto che si irradia alla schiena con dispnea e tachipnea. Le condizioni peggiorano progressivamente con comparsa di severa ipotensione, HR di 120/min e successiva comparsa di ritmo di galoppo, finché, dopo 3,5 ore dalla somministrazione del cefotetan, il paziente muore per arresto cardiorespiratorio.
I test ematologici evidenziano la presenza di immunocomplessi.

Considerazioni: malgrado il medico abbia dichiarato che l'uomo non fosse mai stato trattato prima con cefotetan, non si può escludere che negli anni precedenti l'uomo non avesse ricevuto una penicillina o una cefalosporina.

Caso 5 ⁽¹⁴⁾
Una donna di razza bianca e madre di tre figli viene sottoposta ad isterectomia transvaginale. La paziente non ha mai ricevuto in precedenza trasfusioni di sangue, né le vengono praticate in questa circostanza. L'Hb prima dell'intervento è 14 mg/dl. Durante l'intervento le vengono somministrati 2 g di cefotetan iv e, successivamente, altre due dosi a distanza di 12 e 24 ore. La donna viene dimessa due giorni dopo l'intervento, ma in terza giornata accusa diarrea e febbre. Trascorsi altri due giorni (5° giorno dall'intervento) la donna torna dal ginecologo. Esami eseguiti: Hb 10.5 mg/dl e conta dei leucociti 9.0 x 10⁹/l. Il giorno dopo si ha comparsa di febbre e dolore in corrispondenza del catetere soprapubico, per cui le viene prescritta cefalexina alla dose di 500 mg 4 volte al giorno. All'ottavo giorno dall'intervento, la paziente riferisce di sentirsi meglio e la sua temperatura è di 37.1 °C. In decima giornata si ha comparsa di stanchezza e aumento della temperatura a 38.2 °C, per cui si sospetta la presenza di ematoma vaginale. I test di laboratorio eseguiti immediatamente prima che la donna ritorni in ospedale rivelano una grave anemia con leucocitosi e valori di bilirubina totale e LDH moderatamente elevati. L'esame delle urine rivela la presenza di Hb, ma vi è assenza di eritrociti e leucociti. L'ecografia addominale non rileva presenza di emorragia. La donna viene ricoverata in ospedale per essere sottoposta a terapia antibiotica e trasfusione di globuli rossi.
Nel primo giorno di questo 2° ricovero le viene trasfusa una prima unità di eritrociti e dopo 2 ore somministrato 1 g di cefotetan iv. Riceve, in seguito, una seconda unità di eritrociti, ma durante la trasfusione le urine raccolte dal catetere soprapubico sono ematuriche. A quaranta minuti di distanza la donna accusa brividi e dispnea. La paziente si sente febbricitante, ma la sua temperatura non differisce dai valori riportati prima del trattamento farmacologico. Le viene, quindi, somministrata una terza unità di eritrociti, e dopo qualche ora si sospetta una reazione da trasfusione dati i valori degli esami eseguiti (HB 6.5 mg/dl, bilirubina totale 20.8 mg/dl e LDH 10,923 U/l).
Subentra grave insufficienza renale per cui la paziente viene sottoposta a dialisi. In ottava giornata di ricovero la creatinina si riduce a 4.2 mg/dl, l'Hb sale a 7.8 mg/dL, la bilirubina si riduce a 1.5 mg/dl, eritrociti nucleati sono presenti nello striscio di sangue e la LDH si porta a 4,358 U/l. La donna lascia l'ospedale dopo 19 giorni ancora in dialisi, ma con gli indici di laboratorio che indicano la risoluzione dell'emolisi (Tabella 1).

Considerazioni: la grave forma emolitica indotta dal cefotetan si scatena quasi immediatamente dopo la quarta infusione del farmaco effettuata dieci giorni dopo le prime tre somministrazioni. L'elevata tasso di IgG anti-cefotetan conferma che l'evento emolitico è stato indotto dall'antibiotico. E' possibile che la donna abbia iniziato a produrre anticorpi anti-cefotetan dopo le prime tre dosi iv, durante e nelle 24 ore seguite all'intervento. Successivamente, quando alcuni giorni più tardi la donna ha assunto cefalexina, è possibile che anticorpi cefotetan-dipendenti abbiano reagito con la cefalexina causando una lieve emolisi. Infatti, durante la terapia con cefalexina, la donna è anemica e presenta un aumento dei livelli di LDH ed una positività al test dell'antiglobulina diretta. Il che indica che l'emolisi immunomediata si è verificata prima della trasfusione e prima della somministrazione della quarta dose di cefotetan.

Caso 6 ⁽¹¹⁾
Una donna di 52 anni viene ricoverata in ospedale per comparsa di astenia, nausea e vomito. (NB. Sei giorni prima la paziente, sottoposta a colporrafia, è stata trattata con 2 g di cefotetan iv. Dopo la dimissione, ha cominciato a presentare vomito e diarrea). La donna non fa uso di alcool. Al momento del ricovero l'esame clinico evidenzia ittero, disidratazione e lieve tensione addominale. Gli esami di laboratorio danno i seguenti risultati: Hb 8.4 g/dl, ematocrito 22.3% (prima della dimissione dal precedente ricovero sono rispettivamente 11 g/dl e 32%), leucociti 16,000/µl e piastrine 324,000/µl. Numerosi sferociti sono presenti nello striscio di sangue periferico e la conta dei reticolociti è del 3.2%, con un indice di produzione di 0.8. La bilirubina è 85.5 µmol/l (5.2 mg/dl), il fosforo 0.25 mmol/l (0.8 mg/dl) ed il calcio 2.04 mmol/l (8.2 mg/dl). Il pH del sangue arterioso risulta 7. 48, la pCO₂ 25 mm Hg e la pO₂ 95 mm Hg. Si sospetta la presenza di ascesso pelvico per cui le vengono somministrati 2g di cefotetan iv, sodio fosfato (279 mg P in 250 ml di una miscela al 5% di destrosio e acqua) ed una unità di eritrociti. Eseguiti nuovamente gli esami di laboratorio danno i seguenti risultati: Hb 4.8 g/dl, ematocrito 12.8%, fosforo 0.03 mmol/l (0.1 mg/dl), LDH 1.170 U/l, aptoglobine assenti.
Il test di Coombs risulta positivo per le IgG, ma non per il complemento ed anticorpi anti-cefotetan sono presenti nel siero, ma non sugli eritrociti. Viene sospeso il cefotetan ed iniziata terapia con metilprednisolone iv 100 mg ogni 6 h, 4 unità di eritrociti, sodio fosfato (2.790 mg di P in soluzione salina) e fosforo per os. In seguito a ciò, il fosforo serico si porta a 0.87 mmol/l (2.7 mg/dl), l'Hb a 9.5 g/dl e l'ematocrito al 27.4%. La conta dei reticolociti è 9.9% e l'indice di produzione 3.2. I valori urinari di fosforo e paratormone sono nella norma. Il paziente non ha più accusato in seguito episodi di ipofosfatemia.

Considerazioni
In questo caso, il vomito, la diarrea e l'alcalosi respiratoria potrebbero avere indotto una lieve ipofosfatemia. Il fosforo urinario risulta comunque nella norma. C'è da considerare, tuttavia, che l'eritropoiesi può aumentare sino a dieci volte in caso di grave anemia emolitica, per cui l'origine della severa ipofosfatemia potrebbe essere legata all'uptake cellulare del fosforo. Ciò potrebbe, tra l'altro, spiegare il perché del basso indice di produzione dei reticolociti, solitamente alto in caso di emolisi. E' probabile, quindi, che in seguito all'emolisi, l'uptake cellulare del fosforo possa averne determinato una certa deplezione, deplezione che diventa, però, significativa in caso di una preesistente, anche se lieve, ipofosfatemia.

Caso 7 ⁽⁸⁾
Una donna di 64 anni con diabete mellito viene ricoverata in ospedale per un ascesso al piede. Il giorno successivo il ricovero la donna viene trattata con cefotetan alla dose di 2 g iv ogni 12 ore e sottoposta ad anestesia regionale (nervo sciatico) per subire l'amputazione di due dita del piede. La paziente tollera bene l'anestesia e, nei giorni successivi all'intervento (dal 2° all'8° giorno di ricovero), continua ad essere trattata con cefotetan, mantendosi clinicamente stabile. In ottava giornata, però, compaiono febbre (38.3 °C), vomito e perdita di feci per cui viene sospesa la terapia con cefotetan (complessivamente la donna ne ha assunto 13 dosi da 2 g). In nona giornata compaiono ipotensione, oliguria, ittero, distress respiratorio e acidosi metabolica. Viene allora iniziata terapia con vancomicina, gamma-globuline (alla dose di 25 g/die), metilprednisolone e, contemporaneamente, vengono effettuate trasfusioni di eritrociti e plasma.
Gli esami di laboratorio eseguiti al momento del ricovero danno i seguenti valori: Hb 143 g/L, ematocrito 42.5%, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parzialmente attivata e test di funzionalità epatica nella norma. Il terzo giorno dopo il ricovero la concentrazione di Hb è di 118 g/L e si porta in nona giornata a 49 g/l. La conta dei reticolociti è 6.4%, la bilirubina totale 14.3 mg/dL (244 µmoli/l), la bilirubina diretta 12 mg/dL (206 µmoli/L), il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parzialmente attivata, il tempo di trombina risultano tutti più lunghi (il tempo di sanguinamento > 15 min). Urinocoltura, coprocoltura ed emocoltura sono negative. Dalle prove immunologiche risulta il test dell'antiglobulina diretta fortemente positivo (3+) con anti-IgG e debolmente positivo (1+) con l'anti-complemento. Al decimo giorno di ricovero la paziente viene sottoposta a 2.5 l di plasmaferesi con 1075 ml di plasma fresco congelato e 1400 ml di soluzione salina. Viene anche iniziata emodialisi. Malgrado tutti questi interventi le sue condizioni continuano purtroppo a peggiorare rapidamente e dopo tre giorni la donna muore.

Caso 8 ⁽²⁾
Un uomo di 49 anni, con diabete di tipo 2 non insulino-dipendente, complicato da neuropatia periferica con alterazioni articolari (articolazione di Charcot) in entrambi i piedi, viene ricoverato in ospedale per un'ulcera plantare cronica (vecchia di 2 anni) e cellulite. Sette mesi prima, a causa di una presunta osteomielite, l'uomo era stato trattato prima con cefotetan alla dose di 1 g iv ogni 12 ore per otto giorni, successivamente con cefazolina alla dose di 1 g iv ogni 8 ore per 4 settimane, e di seguito con cefadroxil alla dose di 500 mg due volte al giorno per 3 mesi. Il valore dell'ematocrito era del 44.3% e non subì alcuna variazione nel corso del trattamento. La terapia antibiotica, in seguito, venne sostituita con ciprofloxacina e clindamicina per os. Tre mesi prima del ricovero in ospedale, l'esame colturale superficiale dell'ulcera evidenziava la presenza di enterococco e Candida albicans.
Al momento del ricovero il paziente che pesa 154 kg, presenta temperatura febbrile (38.1 °C) e l'esame clinico eseguito evidenzia la presenza sulla pianta del piede destro di un'ulcera di 6 cm con secrezione sieroematica. Il dorso dello stesso piede è intensamente arrossato e caldo al termotatto. Gli esami di laboratorio eseguiti danno i seguenti risultati: globuli bianchi 8.300/mm³ (79% neutrofili, 3 % monociti, 15 % linfociti, 3 % eosinofili), ematocrito 35.9 %, VES di 88 mm/h, glicemia 304 mg/dl, azotemia 15 mg/dl e creatininemia 0.8 mg/dl.
L'esame radiografico rivela la presenza di gas a livello sottocutaneo con distruzione del quarto e quinto metatarso e delle ossa naviculare e cuneiforme. Al terzo giorno di ricovero viene iniziata terapia con cefotetan alla dose di 2 g iv ogni 12 ore, e vancomicina alla dose di 1 g iv ogni 12 ore.
A distanza di una settimana dal ricovero compare una grave anemia (ematocrito 28%) con evidente emolisi per cui vengono effettuate più trasfusioni. In ottava giornata gli esami di laboratorio rilevano un incremento del 5% nella conta dei reticolociti, che arriva all'11.4 % nei successivi 4 giorni. Le concentrazioni di aptoglobina serica sono di 104 mg/dl e non viene riscontrata presenza di Hb nelle urine. I fattori della coagulazione, le piastrine ed il fibrinogeno risultano nella norma.
La terapia con cefotetan viene interrotta in nona giornata, mentre quella con vancomicina in undicesima giornata. Dopo la sospensione del cefotetan il paziente ha bisogno di diverse trasfusioni. Sono evidenti i segni clinici dell'emolisi extravasale, con valori di ematocrito che vanno riducendosi lentamente, reticolociti in aumento, livelli normali di aptoglobina ed assenza di Hb nelle urine. Nonostante la febbre sia scomparsa, persistono l'eritema e l'edema del piede, per cui, il paziente è sottoposto all'amputazione della gamba al di sotto del ginocchio in sedicesima giornata. Dopo 21 giorni viene dimesso con un valore di ematocrito stabile.

Considerazioni: Sebbene l'emolisi si sviluppi in genere, dopo 7-10 giorni di terapia, in questo paziente i primi segni compaiono sin dal secondo giorno, molto probabilmente a causa di una precedente sensibilizzazione con lo stesso cefotetan e forse anche con il cefadroxil. Le determinazioni immunoematologiche confermano la presenza di anticorpi anti-cefotetan ed il test di Coombs risulta fortemente positivo per le IgG, ma negativo per il complemento.

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19. Wojcicki RE, Larson CJ, Pope ME, et al. Acute haemolytic anemia during cefotetan therapy. International Society of Blood Transfusion/American Association of Blood Banks Joint Congress, Los Angeles, 1990.

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